Uso de ácido acetilsalicílico na prevenção da pré-eclâmpsia: uma revisão integrativa da literatura.

O fluxo de seleção seguiu as recomendações do protocolo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Inicialmente, foram identificados 245 títulos potenciais. Após a remoção de duplicatas e triagem por título e resumo, 42 artigos foram selecionados para leitura na íntegra. Ao final do processo de avaliação crítica, 18 estudos compuseram a amostra final desta revisão. O nível de evidência de cada estudo foi classificado de acordo com os critérios do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

3. DESENVOLVIMENTO

3.1 Eficácia na Redução da Pré-eclâmpsia

A eficácia do ácido acetilsalicílico na redução da incidência de pré-eclâmpsia é sustentada por robustas evidências de nível 1A. O estudo ASPRE, publicado por Rolnik et al. (2017), é frequentemente citado como a evidência mais contundente da última década. Ao avaliar 1.620 gestantes de alto risco, os pesquisadores observaram que a administração de 150 mg de AAS resultou em uma redução de 62% na PE pré-termo (OR 0,38; IC 95% 0,20-0,74) e uma redução ainda mais expressiva, de 82%, na PE precoce (antes de 34 semanas). Esses dados sugerem que o impacto do fármaco é mais pronunciado nas formas mais graves e precoces da doença, que são justamente as associadas a piores desfechos neonatais.

Complementando esses achados, a metanálise da Cochrane conduzida por Duley et al. (2019), que incluiu mais de 35.000 participantes, confirmou um benefício consistente, embora com uma magnitude de efeito ligeiramente menor na população geral de risco, apresentando um Risco Relativo (RR) de 0,84 (IC 95% 0,77-0,92). A diferença na magnitude do efeito entre o estudo ASPRE e a metanálise da Cochrane pode ser atribuída aos critérios de seleção das pacientes; enquanto o ASPRE utilizou um algoritmo de rastreamento multimodal altamente sensível, muitos estudos incluídos na Cochrane basearam-se apenas em fatores de risco clínicos isolados.

A revisão sistemática atualizada para a U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), realizada por Henderson et al. (2021), corroborou que o uso de AAS em baixas doses está associado a reduções significativas não apenas na PE, mas também na restrição de crescimento intrauterino (RCIU), parto prematuro e mortalidade perinatal. Roberge, Bujold e Nicolaides (2018) demonstraram, em uma metanálise de 45 ensaios clínicos, que a redução do risco é estatisticamente significativa para a PE pré-termo quando a dose é superior a 100 mg e iniciada antes de 16 semanas, mas observaram um efeito nulo para a PE a termo. Mais recentemente, Lin et al. (2022) demonstraram em um ensaio clínico na China que esses benefícios se estendem a populações asiáticas de alto risco, reforçando a validade universal da intervenção.

3.2 Dose Recomendada e Posologia

A definição da dose ideal de AAS permanece como um tópico de discussão ativa na literatura médica. Historicamente, doses de 60 mg a 81 mg eram as mais prescritas, especialmente nos Estados Unidos. No entanto, evidências contemporâneas sugerem um efeito dose-dependente. Roberge, Bujold e Nicolaides (2018) evidenciaram que doses inferiores a 100 mg podem ser insuficientes para alcançar a inibição plaquetária necessária em todas as gestantes, especialmente naquelas com maior índice de massa corporal (IMC).

O estudo ASPRE validou a dose de 150 mg como altamente eficaz e segura (ROLNIK et al., 2017). Atualmente, a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), conforme descrito por Poon et al. (2019), e a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO, 2023) recomendam a dose de 150 mg para gestantes de alto risco. Em contrapartida, a USPSTF (2021) mantém a recomendação de 81 mg/dia como uma dose razoável, embora reconheça que doses maiores podem ser necessárias em casos específicos. A Organização Mundial da Saúde (OMS, 2021) sugere 75 mg para mulheres de risco moderado a alto, refletindo uma postura mais conservadora voltada para contextos de recursos limitados.

Meher et al. (2017) demonstraram que doses inferiores a 75 mg apresentam eficácia reduzida, o que reforça a tendência atual de prescrição de pelo menos 100 mg no cenário brasileiro. Outro aspecto relevante é o horário da administração. Estudos cronofarmacológicos sugerem que a administração noturna do AAS pode ser superior à matinal na redução da pressão arterial ambulatorial, embora o impacto clínico final dessa escolha ainda necessite de maior validação em grandes ensaios clínicos.

3.3 Timing de Início e Duração da Terapia

O momento do início da profilaxia é crítico para o sucesso da intervenção. A lógica fisiopatológica reside no fato de que a remodelação das artérias espirais ocorre predominantemente no primeiro trimestre e início do segundo. Roberge, Bujold e Nicolaides (2018) demonstraram que o AAS reduz o risco de PE pré-termo apenas quando iniciado antes da 16ª semana de gestação. Inícios tardios, embora possam ter algum efeito sobre a função endotelial, não conseguem reverter as falhas na placentação já estabelecidas.

O protocolo do ASPRE iniciou a medicação entre a 11ª e a 14ª semana (Rolnik et al., 2017). O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2020) oferece uma janela um pouco mais ampla, recomendando o início entre 12 e 28 semanas, mas enfatiza que o benefício máximo é obtido antes das 16 semanas. Meher et al. (2017) reforçaram essa evidência ao mostrar que o início após a 16ª semana não resulta em redução estatisticamente significativa do risco de PE.

No Brasil, o Ministério da Saúde (2022) e a FEBRASGO (2023) orientam que a profilaxia seja iniciada idealmente entre a 12ª e a 16ª semana. Quanto à interrupção, a prática mais comum é manter o uso até a 36ª ou 37ª semana de gestação para evitar riscos teóricos de sangramento excessivo durante o parto, embora evidências recentes sugiram que a manutenção até o parto não aumente significativamente as complicações hemorrágicas graves.

3.4 Identificação da População-Alvo e Rastreamento

A identificação precisa das gestantes que mais se beneficiarão do AAS é o pilar da prevenção primária. A International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) e o ACOG (2020) utilizam uma abordagem baseada em fatores de risco clínicos. São considerados critérios de alto risco: gestação multifetal, hipertensão crônica, diabetes tipo 1 ou 2, doença renal, doenças autoimunes (como lúpus eritematoso sistêmico ou síndrome antifosfolípide) e histórico prévio de pré-eclâmpsia.

A abordagem proposta pela Fetal Medicine Foundation (FMF), detalhada por Poon et al. (2019), utiliza um algoritmo que combina características maternas, pressão arterial média (PAM), índice de pulsatilidade das artérias uterinas (Doppler) e biomarcadores séricos, como o fator de crescimento placentário (PlGF). Esse modelo demonstrou ser superior ao rastreamento baseado apenas em fatores clínicos, alcançando taxas de detecção de até 90% para PE precoce.

No contexto do SUS, a implementação de biomarcadores ainda é uma realidade distante para a maioria das unidades de saúde. Por isso, o Ministério da Saúde (BRASIL, 2022) preconiza o rastreamento baseado na anamnese detalhada. A presença de um fator de alto risco ou de dois ou mais fatores de risco moderado

(primiparidade, obesidade com IMC > 30, história familiar de PE, idade materna ≥ 35 anos ou características socioeconômicas desfavoráveis) já justifica a prescrição do AAS.

3.5 Mecanismo de Ação Farmacológica

O entendimento do mecanismo de ação do AAS evoluiu consideravelmente. Além da clássica inibição da COX-1 e redução do tromboxano A2, que promove vasodilatação e inibe a agregação plaquetária (Kalafat; Thilaganathan, 2017), o fármaco parece exercer efeitos anti-inflamatórios e citoprotetores no endotélio. Wright et al. (2017) sugerem que o AAS pode modular a resposta inflamatória sistêmica característica da PE, reduzindo o estresse oxidativo placentário. Essa ação multifatorial explica por que o AAS é eficaz mesmo em uma síndrome com etiologia tão heterogênea.

4. DISCUSSÃO

A análise conjunta das evidências revela uma convergência robusta quanto à eficácia do ácido acetilsalicílico, mas também expõe lacunas importantes na transposição do conhecimento científico para a prática clínica cotidiana. Um dos pontos de maior fricção na literatura atual é a disparidade entre as recomendações de dosagem. Enquanto grandes ensaios clínicos e sociedades internacionais como a FIGO e a FEBRASGO (2023) migraram para a recomendação de 150 mg, diretrizes influentes como a da USPSTF (2021) permanecem conservadoras com a dose de 81 mg. Essa divergência pode gerar insegurança no prescritor e heterogeneidade no cuidado.

Henderson et al. (2021) levantam uma questão crítica: a adesão à terapia. Mesmo quando a prescrição é realizada corretamente, a eficácia do AAS cai drasticamente se a paciente não utilizar pelo menos 80% das doses recomendadas. Em contextos de vulnerabilidade social, comuns em diversas regiões do Brasil, a falta de compreensão sobre a importância da medicação profilática, que é tomada por uma paciente muitas vezes assintomática, representa uma barreira significativa.

A segurança do AAS em baixas doses é um tema bem estabelecido. Magee et al. (2022), em nome da ISSHP, reforçam que não há evidências de aumento de malformações fetais, descolamento prematuro de placenta ou hemorragias neonatais graves com o uso de doses inferiores a 150 mg iniciadas após o primeiro trimestre. Contudo, a vigilância deve ser mantida em pacientes com asma sensível à aspirina ou histórico de úlcera péptica.

Para o sistema público de saúde brasileiro, o desafio é duplo. Primeiramente, há a necessidade de capacitar as equipes de atenção primária para realizar um rastreamento clínico rigoroso já na primeira consulta de pré-natal, que idealmente deve ocorrer antes da 12ª semana. Em segundo lugar, como discutido no Manual de Gestação de Alto Risco (BRASIL, 2022), é preciso garantir o fornecimento contínuo do AAS 100 mg, que é a apresentação disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). A discussão sobre a incorporação de modelos de rastreamento mais tecnológicos no SUS deve ser ponderada pela análise de custo-efetividade, considerando que a PE é uma das maiores causas de internação em UTI obstétrica e prematuridade iatrogênica.

As limitações desta revisão incluem a heterogeneidade das populações estudadas nos diferentes ensaios clínicos e a escassez de estudos brasileiros de grande porte que avaliem a implementação de protocolos de 150 mg no contexto local. Além disso, a maioria das evidências foca na prevenção da PE pré-termo, deixando uma lacuna de conhecimento sobre estratégias eficazes para a PE a termo, que, embora menos grave individualmente, possui uma carga epidemiológica elevada.

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

O uso profilático de ácido acetilsalicílico em baixas doses constitui uma intervenção de nível 1A, com recomendação de grau A, para a prevenção da pré-eclâmpsia em gestantes de alto risco. A síntese das evidências atuais aponta que doses entre 100 mg e 150 mg são superiores a doses mais baixas, especialmente quando o objetivo é a prevenção da PE pré-termo e precoce. O momento de início da terapia é um fator determinante para o sucesso clínico, devendo ocorrer preferencialmente entre a 12ª e a 16ª semana de gestação.

A identificação da população-alvo deve ser criteriosa. Embora modelos baseados em biomarcadores e Doppler ofereçam maior acurácia, o rastreamento baseado em fatores de risco clínicos permanece uma ferramenta poderosa e indispensável, especialmente em cenários de recursos limitados como o SUS. A educação em saúde para garantir a adesão da gestante ao tratamento é tão importante quanto a prescrição médica correta.

Futuras pesquisas devem focar na personalização da dose de AAS com base em características maternas, como o peso e o metabolismo individual, além de investigar estratégias para aumentar a adesão ao tratamento. No Brasil, esforços governamentais e das sociedades de classe devem convergir para a padronização dos protocolos de rastreamento e para a garantia de que toda gestante de risco tenha acesso oportuno à profilaxia, reduzindo assim as trágicas estatísticas de morte materna por causas evitáveis.

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1. Acadêmico de medicina da Universidade Maurício de Nassau – UNINASSAU/ Vilhena, Rondônia ↑

2. Médica ginecologista e obstetra graduada pelo CENTRO UNIVERSITÁRIO MAURÍCIO DE NASSAU DE CACOAL ↑

3. Acadêmico de medicina da Universidade Maurício de Nassau – UNINASSAU/ Vilhena, Rondônia ↑

4. Médico ginecologista e obstetra graduado pela UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS ↑

5. Médico ginecologista e obstetra graduado pelo CENTRO UNIVERSITÁRIO MAURÍCIO DE NASSAU DE CACOAL ↑