A influência do sistema endocanabinoide na modulação da dor neuropática: uma revisão de literatura.

A influência do sistema endocanabinoide na modulação da dor neuropática: uma revisão de literatura.

The influence of the endocannabinoid system on the modulation of neuropathic pain: a literature review.

Ana Rachel Oliveira de Andrade¹
Álvaro Bruno Azevedo Brito²

Ana Beatriz Aguiar Rodrigues²

Gabriel Veras Fernandes ²

Mylla Hadassa De Sousa Paiva Carvalho²

RESUMO

Introdução: A dor neuropática é uma condição crônica causada por lesões no sistema nervoso, afetando cerca de 7% a 10% da população mundial. Pode se manifestar com aumento ou diminuição da sensibilidade e comprometer a qualidade de vida. Os tratamentos convencionais, como pregabalina e antidepressivos, nem sempre são eficazes e podem causar efeitos colaterais. Nesse contexto, a cannabis medicinal tem se destacado como alternativa. O sistema endocanabinoide, composto pelos receptores CB1 e CB2, regula a dor e a inflamação. Substâncias como CBD e THC interagem com esses receptores, promovendo efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e modulando neurotransmissores como dopamina. Indicam-se que os canabinoides podem ajudar a reduzir a dor neuropática e os efeitos adversos de medicamentos tradicionais. Objetivo: Analisar a relação do sistema endocanabinoide com a modulação da dor neuropática. Metodologia: Este estudo será conduzido por meio de uma revisão integrativa da literatura, de abordagem qualitativa, descritiva e exploratória, com o objetivo de reunir e analisar criticamente evidências científicas sobre a influência do sistema endocanabinoide na modulação da dor neuropática. A pesquisa será realizada nas bases de dados PubMed, BVS/LILACS, SciELO e Google Acadêmico, utilizando descritores controlados como “dor neuropática”, “canabinoides”, “cannabis” e “sistema endocanabinoide”, combinados com operadores booleanos. Serão incluídos estudos publicados entre 2014 e 2024, nos idiomas português, inglês e espanhol, com texto completo disponível. A seleção dos artigos seguirá critérios de inclusão e exclusão previamente definidos. Resultados Esperados: Espera-se que esta revisão integrativa confirme a relevância do sistema endocanabinoide na modulação da dor neuropática, evidenciando que os receptores CB1 e CB2 exercem papel fundamental na redução da sensibilidade à dor e da resposta inflamatória. Os achados devem indicar que os canabinoides, especialmente o THC e o CBD, apresentam efeitos analgésicos e anti-inflamatórios significativos, com menos efeitos colaterais em comparação aos tratamentos convencionais, como antidepressivos e opioides. Além disso, prevê-se que a literatura revele benefícios clínicos como a melhora da qualidade de vida e a redução da dependência de medicamentos tradicionais, ao mesmo tempo em que aponta lacunas na pesquisa, reforçando a necessidade de mais estudos clínicos controlados sobre o uso terapêutico da cannabis.

Palavras-chave: Endocanabinoides; Dor Nociplástica; Canabinoides; Tratamento.

ABSTRACT

Introduction: Neuropathic pain is a chronic condition caused by lesions in the nervous system, affecting approximately 7% to 10% of the global population. It can manifest as increased or decreased sensitivity and compromise the quality of life. Conventional treatments, such as pregabalin and antidepressants, are not always effective and can cause side effects. In this context, medical cannabis has emerged as an alternative. The endocannabinoid system, composed of CB1 and CB2 receptors, regulates pain and inflammation. Substances like CBD and THC interact with these receptors, promoting analgesic and anti-inflammatory effects and modulating neurotransmitters such as dopamine. Evidence indicates that cannabinoids can help reduce neuropathic pain and the adverse effects of traditional medications. Objective: To analyze the relationship between the endocannabinoid system and the modulation of neuropathic pain. Methodology: This study will be conducted through an integrative literature review with a qualitative, descriptive, and exploratory approach, aiming to gather and critically analyze scientific evidence on the influence of the endocannabinoid system in the modulation of neuropathic pain. The research will be carried out in the PubMed, VHL/LILACS, SciELO, and Google Scholar databases, using controlled descriptors such as "neuropathic pain", "cannabinoids", "cannabis", and "endocannabinoid system", combined with Boolean operators. Studies published between 2014 and 2024, in Portuguese, English, and Spanish, with full text available, will be included. Article selection will follow previously defined inclusion and exclusion criteria. Expected Results: It is expected that this integrative review will confirm the relevance of the endocannabinoid system in the modulation of neuropathic pain, showing that CB1 and CB2 receptors play a fundamental role in reducing pain sensitivity and the inflammatory response. The findings should indicate that cannabinoids, especially THC and CBD, present significant analgesic and anti-inflammatory effects, with fewer side effects compared to conventional treatments, such as antidepressants and opioids. Furthermore, the literature is anticipated to reveal clinical benefits such as improved quality of life and reduced dependence on traditional medications, while also pointing out research gaps, reinforcing the need for more controlled clinical studies on the therapeutic use of cannabis.

Keywords: Endocanabinoids; Nociplastic Pain; Canabinoids; Therapy.

1 Introdução
Segundo De Oliveira et al. (2020), a dor neuropática é uma condição crônica resultante de lesões ou doenças que afetam o sistema nervoso somático e sensorial central. Essa manifestação sindrômica pode ter um grande impacto na qualidade de vida dos indivíduos, e pode ser caracterizada por sinais e sintomas positivos, expressão sintomática maior (hiperalgesia, hiperestesia) ou negativos, expressão sintomática menor (hipoestesia).

Do ponto de vista epidemiológico, estima-se que entre 7% e 10% da população mundial sofra com essa condição, e a prevalência tende a aumentar devido ao envelhecimento da população e à maior incidência de doenças como diabetes e câncer (Colloca et al., 2017). O tratamento convencional da dor neuropática envolve o uso de medicamentos como pregabalina, gabapentina, duloxetina e diversos antidepressivos tricíclicos. Porém, essas opções nem sempre são eficazes para todos os pacientes e podem causar efeitos colaterais indesejáveis, levando à necessidade de buscar novas abordagens terapêuticas, e, dentre elas, destacou-se a cannabis medicinal (Petzke et al., 2022).

O sistema endocanabinoide tem sido cada vez mais estudado por seu papel na regulação da dor. Ele é formado por receptores canabinoides (CB1 e CB2). Os receptores CB1 estão mais concentrados no sistema nervoso central, enquanto os CB2 são encontrados principalmente em células do sistema imunológico. Esses canabinoides podem modular a dor por meio da interação com receptores acoplados à proteína G, como GPR55 e GPR18, também conhecido como receptor N-araquidonil glicina (NAGly), além de outros GPCRs já conhecidos, como os receptores de serotonina (5-HT) e opioides (Cecílio; Júnior, 2023).

Além disso, Marinho e Silva-Neto (2023) corroboram que a ativação desses receptores promove a elevação das citocinas anti-inflamatórias e diminuição das citocinas pró-inflamatórias. Destarte, podem ser uma terapia medicamentosa viável, buscando reduzir, além da analgesia, os efeitos colaterais dos medicamentos já usados (Machado et al., 2023).

O canabidiol (CBD) e o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) podem influenciar nesse sistema, por meio da interação com o CB1 e CB2 (Matias et al., 2022). O canabidiol (CBD) é uma substância com efeito depressor, reconhecida por suas propriedades anticonvulsivantes e ansiolíticas, além de possuir ação antipsicótica e anti-inflamatória (Hill, 2015). Os CB1, que têm maior afinidade pelo THC e atuam na inibição de neurotransmissores, podem modular indiretamente as vias de dor por meio dos opioides. Já os CB2, que interagem mais com o CBD, influenciam a resposta dolorosa principalmente ao regular a liberação de dopamina (Zhang et al., 2016; Lucas et al., 2018).

Diante desse quadro, este trabalho tem como objetivo pesquisar a influência do sistema endocanabinoide na dor neuropática, analisando o potencial terapêutico dos canabinoides nessa patologia.

2 Revisão da Literatura
2.1 Definição e mecanismos da dor neuropática

A dor neuropática é uma condição complexa e debilitante definida como a dor originada de uma lesão ou disfunção do sistema nervoso somatossensorial, podendo envolver tanto o sistema nervoso central quanto o periférico. Esse quadro afeta aproximadamente 10% da população e causa incapacidade, além de diferentes sensações de dor (Bouhassira, 2019).

Ao contrário da dor nociceptiva, que resulta da ativação fisiológica de nociceptores em resposta a estímulos potencialmente lesivos, na dor neuropática não há necessidade de um estímulo real, pois ocorre devido a uma atividade neural aberrante (Finnerup et al., 2016).

Essa condição pode ter diferentes manifestações clínicas, como a hiperalgesia, que é a resposta exagerada a estímulos dolorosos, a parestesia, na qual o paciente relata sensações anormais como formigamento, pontadas ou choques elétricos, e a disestesia, representada por uma alteração incômoda da sensibilidade, frequentemente descrita como uma queimação ou sensação de pressão anormal (Jensen; Finnerup, 2014).

A dor neuropática pode ter diversas origens e está associada a várias condições clínicas, incluindo neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuropatia associada ao HIV, lesões traumáticas de nervos periféricos, acidente vascular encefálico (AVE), esclerose múltipla, síndrome de Guillain Barré e deficiências nutricionais (Truini, 2017).

Pacientes frequentemente relatam uma resposta insatisfatória a analgésicos comuns, o que exige uma abordagem terapêutica mais abrangente e personalizada, envolvendo tratamento farmacológico e não farmacológico para o controle da dor e investigação contínua para aprimorar as opções terapêuticas disponíveis (Petzke et al., 2022).

2.2 Fisiopatologia da dor neuropática

A dor neuropática apresenta uma fisiopatologia complexa, resultante de lesões ou disfunções no sistema somatossensorial, envolvendo tanto fibras periféricas (Aβ, Aδ e C) quanto neurônios do sistema nervoso central (Rosenberger et al., 2020). Essas alterações promovem modificações na excitabilidade neuronal e nos mecanismos de modulação da dor, levando a uma percepção exacerbada dos estímulos dolorosos (Colloca et al., 2017).

No nível periférico, lesões nas fibras sensoriais desencadeiam mudanças na função dos canais iônicos transmembranares, essenciais para a geração e propagação de potenciais de ação, o que pode resultar em disparos ectópicos espontâneos e contínuos, mesmo na ausência de estímulos nocivos (Woller et al., 2017). Esse processo contribui para o desenvolvimento de hiperalgesia e alodinia, características típicas da dor neuropática (Jensen; Finnerup, 2014).

Além disso, essas alterações periféricas impactam diretamente a medula espinhal, desencadeando uma resposta hiperexcitável nos neurônios espinhais, que passam a responder de maneira desproporcional a diferentes estímulos sensoriais (Eller-Smith, Nicol & Christianson, 2018). Estudos com técnicas de neuroimagem e neuromodulação demonstram que, mesmo após a cessação do insulto periférico, há um aumento da atividade em áreas corticais envolvidas na percepção da dor, como o córtex somatossensorial, além de estruturas do sistema límbico, que influenciam a resposta emocional ao estímulo doloroso (Torta, Ieraci & Zizzi, 2017).

2.3 Sistema endocanabinoide no processamento da dor neuropática

O sistema endocanabinoide (SEC) desempenha um papel crucial na modulação da dor neuropática, atuando tanto de maneira independente quanto em sinergia com outros sistemas endógenos. Esse sistema é composto por endocanabinoides, como a anandamida (AEA) e o 2-AG, que interagem com os receptores CB1 e CB2, além de outros receptores, como TRPV1 e GPR55. Esses endocanabinoides são produzidos sob demanda e têm um efeito importante na modulação da dor e da inflamação, principalmente em condições de dor neuropática (DN). A interação entre os ligantes do SEC e os receptores no sistema nervoso periférico e central oferece uma via alternativa à inflamação tradicional, impactando diretamente a resposta à dor (Pereira, 2020).

Estudos recentes sugerem que a deficiência do sistema endocanabinoide pode estar associada a várias condições de dor crônica, incluindo fibromialgia, síndrome do intestino irritável e enxaqueca. Pesquisas indicam que essa deficiência pode resultar em uma hipofunção do SEC, levando à piora da dor e à falta de resposta terapêutica. A ativação do SEC, por meio de tratamentos com canabinoides, têm mostrado resultados promissores, demonstrando a eficácia de medicamentos à base de cannabis para reduzir as crises de dor e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. O uso de cannabis medicinal, especialmente em condições como fibromialgia e enxaqueca, tem apresentado uma redução significativa nas crises e efeitos benéficos no controle da dor neuropática e inflamatória (Tambeli et al., 2023).

Sob esse viés, o potencial de ação na terminação pré-sináptica promove a liberação de neurotransmissores excitatórios e, em resposta ao aumento da atividade no neurônio pós-sináptico, ocorre a síntese de endocanabinoides como a AEA e o 2-AG. Esses endocanabinoides agem de forma retrógrada nos receptores da membrana pré-sináptica, modulando a liberação de neurotransmissores, como o glutamato, e impactando a atividade nociceptiva. A ativação dos receptores CB1 e CB2 tem um papel fundamental na modulação da dor (Jacob; Milani, 2023).

Ademais, os receptores CB1, localizados nos neurônios do terminal pré-sináptico, reduzem a liberação de glutamato, diminuindo a transmissão da dor. Já os receptores CB2, presentes na micróglia, atuam suprimindo a ativação microglial e promovendo a produção de mediadores anti-inflamatórios. Esse mecanismo de modulação ajuda a controlar a sensibilização central e a dor. Após exercerem seus efeitos, os endocanabinoides são degradados por enzimas como a FAAH e a MAGL, que os inativam por hidrólise (Sousa; Marques, 2019).

2.4 Tratamentos farmacológicos convencionais

Os tratamentos farmacológicos convencionais para a dor neuropática são variados e frequentemente requerem uma abordagem multidisciplinar devido à complexidade e cronicidade dessa condição (Bates et al., 2019). Entre os principais fármacos utilizados estão os analgésicos, anticonvulsivantes, antidepressivos e opioides, que visam modular diferentes aspectos da dor (Machado-Duque et al., 2020).

Os anticonvulsivantes, como a gabapentina e a pregabalina, são amplamente prescritos para controlar a dor neuropática, uma vez 4 que atuam nos canais de cálcio na membrana dos neurônios, reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios e diminuindo a excitabilidade neuronal (Gilron; Baron; Jensen, 2015).

Os antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN), como a duloxetina, têm demonstrado eficácia no tratamento da dor neuropática, por modularem os sistemas serotoninérgico e noradrenérgico, ajudando a reduzir a percepção da dor ao alterar os processos de transmissão e modulação da dor no sistema nervoso central (Petzke et al., 2022).

Já os analgésicos não opioides, como o paracetamol e os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), são utilizados com menos frequência, uma vez que sua eficácia é limitada em casos de dor neuropática crônica (Truini, 2017). Os opioides, como a morfina e a oxicodona, podem ser considerados em situações de dor neuropática intensa e refratária, mas o seu uso deve ser cauteloso devido ao risco de dependência, efeitos colaterais adversos e à possibilidade de tolerância (Bates et al., 2019). Além disso, a utilização de corticoides, em algumas situações específicas, visa reduzir a inflamação nervosa e aliviar a dor (Barros; Colhado; Giublin, 2016).

2.5 Limitações e efeitos adversos das terapias convencionais comparado à eficácia da cannabis medicinal

Embora os tratamentos farmacológicos convencionais para a dor neuropática sejam amplamente utilizados e frequentemente eficazes, eles apresentam diversas limitações e efeitos adversos que podem comprometer a adesão ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes (Petzke et al., 2022). A eficácia dos medicamentos pode ser limitada, especialmente em casos de dor neuropática crônica, onde os pacientes frequentemente não alcançam alívio completo (Jensen; Finnerup, 2014).

Além disso, os efeitos adversos dos medicamentos são uma preocupação significativa: os anticonvulsivantes podem causar sedação, tontura e ganho de peso, enquanto os antidepressivos tricíclicos estão associados a efeitos anticolinérgicos, como boca seca, constipação e retenção urinária, além de um risco aumentado de arritmias cardíacas (Finnerup et al., 2016).

Os opioides, embora eficazes para dor intensa, apresentam riscos substanciais, incluindo dependência, tolerância, constipação e depressão respiratória, o que limita seu uso a curto prazo e exige monitoramento rigoroso (Torta; Ieraci; Zizzi, 2017).

Ademais, a combinação de múltiplos fármacos para gerenciar a dor neuropática pode resultar em interações medicamentosas, aumentando o risco de reações adversas (Bates et al., 2019). Dessa forma, a busca por alternativas terapêuticas, como o uso de canabinoides, surge como uma opção promissora para mitigar as limitações e os efeitos adversos dos tratamentos convencionais, oferecendo uma abordagem mais segura e eficaz para muitos pacientes (Petzke et al., 2022).

3 Metodologia
O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura com abordagem qualitativa, de caráter descritivo e exploratório, cujo objetivo é sintetizar o conhecimento científico disponível sobre a relação entre o sistema endocanabinoide e a modulação da dor neuropática. A escolha deste método justifica-se por possibilitar a análise ampla e sistemática de publicações científicas sobre o tema, contribuindo para a consolidação do conhecimento e identificação de lacunas a serem exploradas em estudos futuros.

A metodologia adotada segue os critérios metodológicos propostos por Ercole, Melo e Alcoforado (2014), que definem a revisão integrativa como um processo sistemático dividido em seis etapas: identificação do problema, definição dos critérios de inclusão e exclusão, categorização dos estudos, avaliação crítica, interpretação dos resultados e apresentação da revisão.

• • 1. 3.1 Etapas da revisão integrativa

3.1.1 Identificação do tema e formulação da pergunta norteadora

A partir do tema "A influência do sistema endocanabinoide na modulação da dor neuropática", foi construída a estratégia PVO, conforme apresentado no Quadro 1:

Com base nisso, a questão norteadora é:
“Qual é a relação entre a atuação do sistema endocanabinoide e a modulação da dor neuropática em seres humanos?”

3.1.2 Fontes de informação e estratégia de busca

Foram consultadas as bases de dados PubMed, Scopus, BVS/LILACS, SciELO, e Google Acadêmico, por serem amplamente reconhecidas na área da saúde. A busca foi realizada utilizando descritores controlados do DeCS e MeSH, como: “dor neuropática” (neuropathic pain), “canabinoides” (cannabinoids), “cannabis”, “sistema endocanabinoide” (endocannabinoid system), combinados com os operadores booleanos AND e OR.

FONTE: https://repositorio.ufc.br/handle/riufc/52993

A pesquisa abrange artigos publicados entre os anos de 2020 a 2026, em português, inglês e espanhol, com texto completo disponível.

3.1.3 Critérios de inclusão e exclusão

Foram incluídos artigos originais, revisões integrativas e sistemáticas, ensaios clínicos e estudos experimentais que abordaram a relação entre o sistema endocanabinoide (SEC), os canabinoides e a dor neuropática. Foram excluídos trabalhos duplicados, editoriais, cartas ao leitor, estudos com foco no uso recreativo da cannabis e artigos com populações exclusivamente pediátricas.

3.1.4 Seleção dos estudos

A seleção ocorreu em duas etapas. Primeiramente, foi feita a leitura dos títulos e resumos para identificar os estudos que atendam aos critérios previamente definidos. Em seguida, os artigos selecionados foram lidos na íntegra para avaliação quanto à sua relevância, metodologia e contribuição para a pergunta de pesquisa.

O processo de seleção é representado por um fluxograma adaptado do modelo PRISMA, como demonstra o fluxograma 1.

Fluxograma 1 - Processo de seleção dos artigos

Fonte: Autoria própria

3.1.5 Análise dos dados

Os dados extraídos dos artigos selecionados foram organizados em quadros ou tabelas, com informações como: autores, ano de publicação, objetivo do estudo, tipo de estudo, população, intervenções, resultados e conclusões. A análise foi feita de forma descritiva, com categorização dos achados em eixos temáticos, facilitando a comparação entre os estudos.

Foi utilizado a classificação de níveis de evidência científica proposta por Ferreira et al. (2019), conforme descrito abaixo:

3.1.6 Aspectos éticos

Este projeto respeita os aspectos éticos da pesquisa científica, assegurando a correta citação das fontes e o reconhecimento da autoria dos estudos utilizados. Por se tratar de uma revisão de literatura, não houve envolvimento direto com seres humanos, dispensando a necessidade de submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa, conforme Resolução CNS nº 510/2016.

4 Resultados e Discussão

4.1 Resultados

Após o processo de seleção, 12 artigos (Tabela 1) atenderam integralmente aos critérios de inclusão. A amostra final é composta por ensaios clínicos randomizados (ECRs), revisões sistemáticas com e sem metanálise de rede, revisões de escopo e estudos observacionais de longo prazo.

Tabela 1 - Artigos incluídos na revisão

Fonte: elaborada pelos próprios autores

A análise dos dados da tabela 1 mostra que os estudos se concentraram em diferentes etiologias da dor neuropática, incluindo radiculopatia lombar, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla e neuropatia diabética dolorosa. Os achados apontam uma dicotomia nos resultados de eficácia: enquanto intervenções baseadas em canabinoides demonstraram alívio significativo da dor, melhora no sono e função física em grande parte dos estudos , pesquisas focadas em subpopulações específicas, como lesão medular, apontaram ausência de superioridade em relação ao placebo ou outras terapias de primeira linha.

Ademais, os resultados evidenciaram que os efeitos adversos associados ao uso de fitocanabinoides, especialmente o tetrahidrocanabinol (THC), são predominantemente de ordem do sistema nervoso central (sonolência, tontura), classificados majoritariamente como leves a moderados, sendo os eventos adversos graves considerados raros.

4.2 Discussões

4.2.1 Mecanismos de Ação e a Modulação Fisiológica da Dor

A literatura revisada confirma que o sistema endocanabinoide (SEC) possui uma base fisiológica sólida para o manejo da dor neuropática. Campos et al. (2021) e Sabo e Baptista (2023) corroboram que a eficácia analgésica se consolida pela ativação dos receptores CB1 e CB2 em sítios espinhais e supraespinhais. Essa ativação promove a regulação da plasticidade sináptica e suprime ativamente a reatividade glial (micróglia e astrócitos), reduzindo drasticamente a neuroinflamação subjacente à sensibilização central.

Além dos mecanismos moleculares inibitórios, Weizman et al. (2024) trouxeram uma outra perspectiva ao demonstrar que a modulação da dor pelo THC não ocorre apenas via bloqueio de sinais nociceptivos, mas também através de alterações no sistema nervoso autônomo. A administração de THC deslocou o equilíbrio autonômico, elevando a atividade parassimpática e melhorando a eficiência da inibição descendente da dor por meio de efeitos top-down supraespinhais.

4.2.2 Eficácia Clínica

A eficácia clínica dos medicamentos à base de cannabis (CBMs) apresentou-se como altamente dependente da origem da dor neuropática. De acordo com a revisão de Almuntashiri et al. (2025), a maioria dos ensaios clínicos (15 de 22) relatou reduções significativas na dor crônica. Em um estudo observacional de longo prazo, Robinson et al. (2025) observaram que pacientes com neuropatia diabética refratária apresentaram uma queda drástica nos escores de dor (de 9,0 para 2,0) após o uso contínuo de cannabis inalada, sustentando essa eficácia por um período de cinco anos.

Em contrapartida, os dados não suportam o uso universal dos canabinoides para todas as neuropatias. Em pacientes com lesão da medula espinhal, Thomas et al. (2022) e Ling et al. (2022) demonstraram que a cannabis e seus derivados possuíram eficácia comparável ao placebo e estatisticamente inferior a drogas como gabapentina, cetamina e toxina botulínica A, não sendo recomendados como tratamento de primeira linha para esta população devido aos riscos associados à saúde mental. Da mesma forma, Filippini et al. (2022) constataram que, embora o nabiximols seja eficaz para a espasticidade na Esclerose Múltipla, seu efeito na dor neuropática crônica permanece altamente incerto.

4.2.3 O Efeito Poupador de Opioides e a Adesão Terapêutica

Um dos aspectos mais promissores do uso de canabinoides é o seu potencial para mitigar a atual crise de opioides. Jeddi et al. (2024), por meio de uma metanálise de rede englobando mais de 22.000 pacientes, concluíram que a cannabis medicinal apresenta uma eficácia analgésica comparável à dos opioides para dor crônica não oncológica. O diferencial clínico vital evidenciado pelos autores foi a tolerabilidade: a cannabis apresentou um risco significativamente menor de abandono de tratamento em decorrência de efeitos adversos.

O estudo prolongado de Robinson et al. (2025) reforça essa tese na prática clínica do "mundo real", registrando um expressivo efeito poupador de opioides, reduzindo o consumo de equivalentes de morfina de 66,8 mg para apenas 4,5 mg ao longo de cinco anos em pacientes diabéticos. Contudo, é importante ressaltar a cautela trazida por Nielsen et al. (2022), que advertem que, embora modelos pré-clínicos apontem um forte potencial poupador, ensaios randomizados de alta qualidade ainda não conseguiram replicar de forma robusta esse sinergismo na dor aguda ou oncológica.

4.2.4 Perfil de Segurança e a Estreita Janela Terapêutica do THC

A segurança dos CBMs foi amplamente validada pelos estudos revisados. Bennici et al. (2021) classificaram o perfil da cannabis como globalmente seguro, com reações adversas sendo predominantemente do sistema nervoso central (sonolência, tontura), mas transitórias e estritamente dependentes da dose de THC.

Apesar dessa segurança geral, Sokolaj et al. (2024) elucidaram um dos maiores desafios translacionais: o THC possui uma janela terapêutica extremamente estreita. Em doses suficientes para abolir a alodinia mecânica com eficácia máxima, o THC gera toxicidade comportamental e sedação mediada pelo receptor CB1. Essa característica psicoativa não apenas limita o escalonamento de doses na prática clínica, mas também introduz um alto risco de viés metodológico nos ensaios clínicos, uma vez que a quebra do duplo-cego ("unblinding") é frequente, inflando artificialmente as taxas de resposta em comparação ao grupo placebo, conforme alertado por Almuntashiri et al. (2025) e Filippini et al. (2022) . O Canabidiol (CBD), operando de forma independente do CB1, desponta como uma alternativa com maior margem de segurança para contornar esses efeitos limitantes.

5 Conclusão
A presente revisão integrativa evidencia que o sistema endocanabinoide exerce uma influência substancial na modulação da dor neuropática. Mecanisticamente, a ativação dos receptores CB1 e CB2 demonstra grande capacidade de reduzir a neuroinflamação, modular a hiperalgesia e promover a inibição descendente da dor, estabelecendo os canabinoides como alvos terapêuticos fundamentais.

A literatura aponta que os medicamentos à base de cannabis, particularmente a combinação de THC e CBD, apresentam benefícios clínicos tangíveis, especialmente em condições como a neuropatia diabética refratária, na qual promovem alívio sustentado da dor e expressiva redução na dependência de opioides e anticonvulsivantes. Além disso, quando comparados aos opioides de forma geral, os canabinoides exibem eficácia semelhante aliada a uma menor taxa de descontinuação por efeitos adversos.

Apesar do perfil de segurança favorável, as evidências impõem ressalvas. O benefício clínico não é uniforme para todas as etiologias, demonstrando eficácia inferior aos tratamentos convencionais em quadros como a lesão da medula espinhal. Ademais, a psicoatividade do THC confere uma estreita janela terapêutica e introduz vieses metodológicos (quebra de cegamento) que dificultam a padronização das evidências.

Conclui-se, portanto, que a cannabis medicinal não deve ser encarada como uma panaceia, mas sim como uma ferramenta farmacológica válida, segura e promissora no arsenal contra a dor crônica. Futuras pesquisas clínicas devem focar no desenvolvimento de terapias ricas em CBD e na modulação de vias independentes de receptores psicoativos, além da padronização posológica, para maximizar os benefícios analgésicos mitigando a toxicidade central.

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