RESUMEN
La infección persistente por genotipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH), especialmente VPH16 y VPH18, es el principal factor etiológico del carcinoma cervical. Las oncoproteínas E6 y E7 alteran el ciclo celular mediante la degradación de p53 y la inactivación de pRb, favoreciendo la progresión de las lesiones escamosas intraepiteliales. En la triple frontera Paraguay-Brasil-Argentina, esta problemática no ha sido abordada de forma integrada desde la perspectiva molecular e histopatológica. Esta revisión integrativa de la literatura, realizada siguiendo las recomendaciones PRISMA, tuvo como objetivo analizar los mecanismos patogénicos mediante los cuales la infección persistente por VPH altera el ciclo celular y favorece la progresión de las lesiones intraepiteliales escamosas hacia el carcinoma cervical, considerando hallazgos histopatológicos, inmunohistoquímicos y epidemiológicos en la región. La búsqueda se realizó el 15 de agosto de 2026 en PubMed, Web of Science, BVS, SciELO y LILACS, e incluyó estudios publicados entre 2021 y 2026 sobre mecanismos moleculares de E6/E7, biomarcadores inmunohistoquímicos, histopatología cervical o datos epidemiológicos de Paraguay, Argentina o Brasil. El corpus final quedó integrado por 24 estudios. Los resultados muestran que E6 desestabiliza CENP-E generando aneuploidía; E7 promueve pérdida funcional de Rb mediante el eje E7-ZER1; y la reducción de GATA3 mantiene la actividad oncogénica viral. La doble tinción p16/Ki-67 superó a la citología para identificar CIN2+/CIN3+. Regionalmente, se identificaron variantes del VPH16 con diferente actividad transcripcional en Paraguay, variantes de E6 asociadas a lesiones severas en el nordeste argentino y una frecuencia de VPH del 14,2% en mujeres asintomáticas de Ciudad del Este. La carcinogénesis cervical asociada al VPH implica una desregulación molecular más amplia de lo que los modelos clásicos describen, y se requieren estudios prospectivos que integren variabilidad genómica viral, expresión de oncoproteínas y cambios histológicos en cohortes regionales.
Palabras clave: virus del papiloma humano; oncoproteínas E6/E7; ciclo celular; lesión intraepitelial escamosa; carcinoma cervical; triple frontera; p16; Ki-67.
ABSTRACT
Persistent infection with high-risk human papillomavirus (HPV) genotypes, particularly HPV16 and HPV18, is the primary etiological factor in cervical carcinoma. The E6 and E7 oncoproteins disrupt the cell cycle through p53 degradation and pRb inactivation, promoting the progression of squamous intraepithelial lesions. In the Paraguay-Brazil-Argentina triple frontier, this issue has not been addressed in an integrated manner from a molecular and histopathological perspective. This integrative literature review, conducted following PRISMA guidelines, aimed to analyze the pathogenic mechanisms through which persistent HPV infection disrupts the cell cycle and promotes squamous intraepithelial lesion progression toward cervical carcinoma, considering histopathological, immunohistochemical, and epidemiological findings in the region. The search was performed on August 15, 2026, in PubMed, Web of Science, BVS, SciELO, and LILACS, and included studies published between 2021 and 2026 addressing E6/E7 molecular mechanisms, immunohistochemical biomarkers, cervical histopathology, or epidemiological data from Paraguay, Argentina, or Brazil. The final corpus comprised 24 studies. Results show that E6 destabilizes CENP-E promoting aneuploidy; E7 drives functional Rb loss via the E7-ZER1 axis; and reduced GATA3 expression sustains viral oncogenic activity. Dual p16/Ki-67 staining outperformed cytology for CIN2+/CIN3+ detection. Regionally, HPV16 variants with differing transcriptional activity were identified in Paraguay, E6 variants associated with severe lesions in northeastern Argentina, and an HPV frequency of 14.2% among asymptomatic women in Ciudad del Este. HPV-associated cervical carcinogenesis involves broader molecular dysregulation than classical models describe, and prospective studies integrating viral genomic variability, oncoprotein expression, and histological changes in regional cohorts are needed.
Keywords: human papillomavirus; E6/E7 oncoproteins; cell cycle; squamous intraepithelial lesion; cervical carcinoma; triple frontier; p16; Ki-67.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de cuello uterino mantiene una presencia relevante en la salud de las mujeres latinoamericanas, y su vínculo con la infección persistente por genotipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH) está bien documentado. La infección por VPH, sin embargo, no conduce de manera directa a la malignidad: la transformación cervical depende de la persistencia viral y de cambios moleculares que se acumulan de forma gradual (1). Entre los genotipos implicados, el VPH16 ocupa un lugar particular, ya que su frecuencia relativa aumenta conforme aumenta la gravedad histológica de las lesiones. El estudio ESTAMPA, realizado en mujeres latinoamericanas positivas para VPH, mostró que VPH16 era proporcionalmente más frecuente en los casos de mayor severidad, incluido el carcinoma cervical (2). Esto sugiere que la carcinogénesis cervical es un proceso escalonado en el que la actividad oncogénica del virus, más que su mera presencia, determina la dirección del daño celular. Dos oncoproteínas virales concentran buena parte de esa actividad: E6 y E7. Su expresión sostenida interfiere con mecanismos que normalmente limitan la reproducción de células dañadas. E6 compromete la respuesta mediada por p53, mientras que E7 altera la vía de pRb y libera factores de transcripción E2F, lo que facilita una entrada inapropiada al ciclo celular (1). La regulación de estos oncogenes, no obstante, es más compleja de lo que los modelos iniciales describían. Talpe-Nunes et al. demostraron que GATA3 inhibe la expresión de E6/E7 y que su disminución acompaña la progresión hacia el carcinoma, lo que indica que la pérdida de mecanismos reguladores de la transcripción viral contribuye al mantenimiento de la actividad oncogénica (3). Otros trabajos recientes han ampliado el mapa de efectos de cada proteína: E6 puede desestabilizar CENP-E durante la mitosis, generando errores en la organización cromosómica y un entorno propenso a la aneuploidía (4), mientras que E7 promueve la pérdida funcional de Rb a través del eje E7-ZER1, reforzando los programas proliferativos dependientes de E2F (5). Tomados en conjunto, estos hallazgos muestran que E6 y E7 no actúan únicamente sobre proteínas supresoras tumorales aisladas, sino que alteran de forma sostenida el equilibrio entre control del ciclo celular, estabilidad cromosómica y proliferación.
Esas alteraciones moleculares también se expresan en los cambios que adopta el epitelio cervical conforme avanza el daño. La detección del ARN mensajero de E6/E7 aporta información distinta a la del ADN viral, porque permite aproximarse a la actividad transcripcional activa en lugar de reflejar solo la presencia del virus. Hui et al. encontraron una expresión elevada de E6/E7 mRNA en lesiones CIN2/3 y describieron su relación con marcadores como p16 y Ki-67 (6). Chen et al., por su parte, identificaron distintos patrones de distribución espacial del ARN del VPH según el grado histológico: más restringida en lesiones de bajo grado, progresivamente más extensa en las de mayor severidad (7). En cuanto a los marcadores inmunohistoquímicos, p16 refleja la alteración de la vía regulada por pRb asociada al VPH transformante, mientras que Ki-67 indica actividad proliferativa anormal; interpretados juntamente con los cambios morfológicos, ambos resultan útiles para caracterizar la gravedad de la lesión (8), (9). Esta convergencia entre actividad viral, pérdida del control proliferativo y alteración histológica ayuda a entender por qué la progresión no depende de la sola presencia del VPH, sino de una infección oncogénicamente activa que modifica el comportamiento celular con el tiempo. En el contexto de la triple frontera, algunos trabajos recientes aportan datos propios de esa realidad. Mongelós et al. estudiaron variantes en la región larga de control del VPH16 en mujeres paraguayas y encontraron diferencias en la actividad transcripcional y en la distribución de variantes según la gravedad de las lesiones cervicales (10). En el nordeste argentino, Totaro et al. analizaron la variabilidad genética de E6 y E7 del VPH16 y aportaron evidencia de que ciertas variantes de E6 se asocian con lesiones de mayor severidad (11). Desde la histopatología, Santacruz Vázquez et al. describieron lesiones preneoplásicas y carcinoma cervical en muestras procesadas en el laboratorio de anatomía patológica del Centro de Investigaciones Médicas de Alto Paraná, mostrando que estas alteraciones forman parte de la práctica asistencial de la región (12). En Ciudad del Este, González de Lamas et al. documentaron la presencia de infección por VPH en mujeres asintomáticas atendidas en una unidad de salud familiar, junto con factores asociados a esa infección (13). Cada uno de estos trabajos aporta una pieza del panorama regional, aunque lo hace desde un ángulo específico.
Esa especificidad es precisamente lo que genera la brecha que motiva este estudio. Los trabajos regionales han aportado datos sobre variantes virales, frecuencia de infección y distribución de lesiones cervicales (10), (13); otros, en distintas poblaciones, han demostrado la relación entre actividad de E6/E7, expresión de p16 y Ki-67 y presencia de lesiones de mayor grado (6), (9). Lo que permanece sin caracterizar en el contexto de la triple frontera es la relación integrada entre estos elementos: cómo la actividad oncogénica del VPH, la desregulación del ciclo celular y los cambios histopatológicos se articulan en una misma población fronteriza con sus propias particularidades epidemiológicas. Frente a esa fragmentación, este trabajo busca reunir las evidencias moleculares, histopatológicas e inmunohistoquímicas disponibles para comprender con mayor precisión cómo la persistencia del VPH puede favorecer la transformación progresiva del epitelio cervical. La relación entre actividad de E6/E7, desregulación del ciclo celular y expresión de p16 y Ki-67 (6), (7), considerada junto a los hallazgos sobre variabilidad viral y lesiones cervicales documentados en Paraguay y el nordeste argentino (10), (13), refuerza la necesidad de interpretar estos fenómenos de manera conjunta dentro del contexto regional. Por ello, el objetivo de este estudio es analizar los mecanismos patogénicos mediante los cuales la infección persistente por VPH, especialmente a través de las oncoproteínas E6 y E7, altera el ciclo celular y favorece la progresión de las lesiones intraepiteliales escamosas hacia el carcinoma cervical, considerando los hallazgos histopatológicos, inmunohistoquímicos y epidemiológicos relevantes en la región de la triple frontera.
MATERIALES Y MÉTODOS
Para esta revisión fue adoptado el diseño integrativo de la literatura, modalidad que reúne estudios de distintos tipos metodológicos para construir una comprensión más amplia de un fenómeno que aún no ha sido abordado de forma conjunta en una región específica. A diferencia de la revisión sistemática con metaanálisis, este diseño no exige homogeneidad estadística entre los estudios incluidos, lo que resulta apropiado para sintetizar evidencia heterogénea sobre mecanismos patogénicos, biomarcadores y datos epidemiológicos regionales. La conducción y el reporte de esta revisión siguieron las recomendaciones de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
La búsqueda bibliográfica se realizó el 15 de agosto de 2026 en PubMed, Web of Science, BVS, SciELO y LILACS. Se consultaron también, de forma directa, los archivos de los periódicos Gynecologic Oncology y Diagnostic Pathology, así como las guías técnicas y estadísticas sobre cáncer de cuello uterino del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social del Paraguay (MSPyBS), utilizadas como fuente de datos epidemiológicos regionales. La búsqueda se realizó en español, inglés y portugués mediante combinaciones de los siguientes términos con operadores booleanos AND y OR: human papillomavirus, HPV, VPH, E6, E7, oncoproteínas virales, ciclo celular, cell cycle, p53, pRb, p16, Ki-67, lesión intraepitelial escamosa, SIL, CIN, carcinoma cervical, triple frontera, Paraguay, Argentina, Brasil y América Latina. Los criterios de inclusión fueron: artículos originales, revisiones sistemáticas, revisiones integrativas y estudios observacionales publicados entre enero de 2021 y agosto de 2026, disponibles en texto completo, en español, inglés o portugués, que tratarán al menos uno de estos aspectos: mecanismos moleculares de E6 y E7, expresión de biomarcadores inmunohistoquímicos en lesiones cervicales, caracterización histopatológica de lesiones escamosas, o datos virológicos y epidemiológicos de Paraguay, Argentina o Brasil. Se excluyeron publicaciones anteriores a 2021, cartas al editor, comentarios editoriales, resúmenes de congreso sin revisión por pares, y trabajos centrados exclusivamente en vacunación profiláctica o tratamiento oncológico del carcinoma invasor.
La selección se realizó en dos etapas. En la primera se evaluaron títulos y resúmenes para descartar estudios fuera del alcance de la revisión; en la segunda se leyeron los textos completos de los trabajos preseleccionados para verificar el cumplimiento de los criterios definidos. La extracción de datos incluyó autores, año y país de publicación, diseño del estudio, población analizada, metodología y principales hallazgos relevantes para los objetivos de esta revisión. De los 450 registros identificados inicialmente, 387 permanecieron tras la eliminación de duplicados. Después del cribado por título y resumen se seleccionaron 69 estudios para lectura completa, de los cuales 45 fueron excluidos por falta de texto completo (n=12), foco exclusivo en vacunación o tratamiento oncológico (n=18) o diseño inadecuado para los objetivos de la revisión (n=15). El corpus final quedó integrado por 24 estudios (Tabla 1).
Tabla 1. Proceso de selección de estudios según la declaración PRISMA.
Fuente: elaborada por los investigadores
RESULTADOS
La búsqueda y selección bibliográfica permitió conformar un corpus de 24 estudios publicados entre 2021 y 2026, procedentes de Paraguay, Argentina, Brasil y contextos latinoamericanos más amplios. Los hallazgos se organizan en cuatro ejes temáticos: los mecanismos moleculares de E6 y E7 sobre el ciclo celular, la actividad transcripcional viral y los biomarcadores de progresión, la variabilidad genómica del VPH y los hallazgos histopatológicos en la región, y el contexto epidemiológico y los cofactores documentados en la triple frontera.
Mecanismos moleculares de E6 y E7 en la desregulación del ciclo celular
La revisión de la literatura reciente confirma que las oncoproteínas E6 y E7 del VPH de alto riesgo actúan sobre dianas celulares distintas pero complementarias, cuyo efecto combinado altera de manera sostenida el control de la proliferación. Hernández-Silva et al. describen que E6 compromete la estabilidad de p53 mediante un mecanismo dependiente del sistema ubiquitina-proteasoma, mientras que E7 se une a pRb y libera los factores de transcripción E2F, facilitando una entrada inapropiada en el ciclo celular (1). Esta descripción clásica ha sido enriquecida por hallazgos más recientes que amplían el espectro de efectos de cada proteína. Talpe-Nunes et al. demostraron que GATA3 actúa como regulador negativo de la expresión de E6/E7 y que su nivel de expresión disminuye progresivamente durante la carcinogénesis cervical mediada por VPH (3). Este hallazgo sugiere que la pérdida de mecanismos de control transcripcional sobre los oncogenes virales contribuye al mantenimiento de su actividad en las etapas más avanzadas de la transformación celular. Por otra parte, Seshimo et al. identificaron que E6 puede desestabilizar CENP-E, una proteína implicada en la organización correcta de los cromosomas durante la mitosis, generando defectos de congestión cromosómica y un entorno propenso a la aneuploidía (4). En paralelo, Wang et al. describieron que E7 promueve la pérdida funcional de Rb a través del eje E7-ZER1, reforzando la activación de programas proliferativos dependientes de E2F independientemente de la degradación directa de pRb (5). Considerados en conjunto, estos datos muestran que E6 y E7 no actúan únicamente sobre p53 y pRb de forma aislada, sino que alteran de manera más amplia la estabilidad cromosómica y los mecanismos de control transcripcional del ciclo celular.
Actividad transcripcional viral y biomarcadores de progresión
La detección del ARN mensajero de E6/E7 permite aproximarse a la actividad transcripcional activa del virus, a diferencia de la identificación del ADN viral, que solo refleja su presencia. Hui et al. encontraron que la expresión de E6/E7 mRNA mediante hibridación in situ fue elevada en lesiones CIN2/3 y mostró una relación con marcadores como p16 y Ki-67, con una precisión diagnóstica superior a la citología convencional para identificar lesiones de alto grado (6). Chen et al. observaron que los patrones de distribución espacial del ARN del VPH difieren según el grado histológico: en lesiones de bajo grado la expresión tiende a localizarse en capas superficiales del epitelio, mientras que en las de mayor severidad se extiende hacia capas más profundas, lo que refleja una pérdida progresiva de la diferenciación epitelial (7). En cuanto a los marcadores inmunohistoquímicos, p16 refleja la alteración de la vía regulada por pRb asociada al VPH transformante y su expresión aumenta de forma notable en lesiones cervicales con mayor relevancia clínica (8). Ki-67, por su parte, indica actividad proliferativa anormal y, cuando se interpreta junto con p16, permite identificar con mayor precisión las lesiones con potencial de progresión. Zhou et al., en una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó mujeres HR-HPV positivas, demostraron que la doble tinción p16/Ki-67 supera a la citología convencional para identificar lesiones CIN2+ y CIN3+, con mayor especificidad sin sacrificar sensibilidad de forma significativa (9). Estos hallazgos refuerzan la utilidad de interpretar la actividad viral y los biomarcadores morfológicos de manera conjunta, más que como indicadores independientes.
Variabilidad genómica del VPH y hallazgos histopatológicos en la región
Varios estudios documentaron que la composición y variabilidad genómica del VPH presenta particularidades en las poblaciones de la región. Mongelós et al. identificaron variantes en la región larga de control (LCR) del VPH16 en mujeres paraguayas y encontraron diferencias en la actividad transcripcional entre variantes, con una distribución que varió según la severidad de las lesiones cervicales estudiadas (10). En el nordeste argentino, Totaro et al. analizaron la variabilidad genética de los genes E6 y E7 del VPH16 y aportaron evidencia de que determinadas variantes de E6 se asocian con lesiones de mayor severidad histológica (11). Basiletti et al., mediante secuenciación de nueva generación en muestras argentinas, mostraron que la composición de genotipos de VPH varía según el grado histológico de las lesiones, con una mayor proporción de VPH16 en las lesiones de alto grado (14). Santos et al. identificaron variantes de VPH18 en muestras de mujeres con cáncer cervical en el nordeste de Brasil, lo que sugiere que la diversidad genómica de este genotipo también puede tener implicaciones en la progresión (15).
Desde la perspectiva histopatológica regional, Santacruz Vázquez et al. describieron lesiones preneoplásicas y carcinoma cervical en muestras procesadas en el laboratorio de anatomía patológica del Centro de Investigaciones Médicas de Alto Paraná entre 2013 y 2019, confirmando que estas alteraciones forman parte de la práctica asistencial de la región (12). Romano et al. analizaron la correlación entre biopsias cervicales y conizaciones durante diez años en el Hospital Nacional de Clínicas de Córdoba, Argentina, encontrando concordancia variable entre ambos métodos diagnósticos según el grado de la lesión (16). Guerra et al. documentaron la distribución de genotipos de VPH en muestras citológicas de Mar del Plata durante diez años, mostrando que VPH16 fue el genotipo más frecuente y su proporción aumentó en las muestras con mayor alteración citológica (17). Razuri Montoya et al. describieron el beneficio de la detección y genotipificación del VPH en pacientes paraguayas que acudieron a toma de muestra citológica y colposcopía, señalando que la identificación del genotipo orientó el manejo clínico de las lesiones (22).
Contexto epidemiológico y cofactores en la triple frontera
Los estudios epidemiológicos identificados en la revisión aportan datos sobre la circulación del VPH y los factores asociados en poblaciones de Paraguay, Argentina y Brasil. Correa et al., en el estudio multicéntrico ESTAMPA que incluyó mujeres latinoamericanas VPH positivas, mostraron que VPH16 fue el genotipo proporcionalmente más frecuente en los casos de mayor severidad histológica, incluido el carcinoma cervical (2). González de Lamas et al. documentaron una frecuencia de infección por VPH del 14,2% en mujeres asintomáticas atendidas en una unidad de salud familiar de Ciudad del Este, Paraguay, e identificaron el consumo frecuente de alcohol, la menarca temprana y un mayor número de parejas sexuales como factores asociados (13). Arévalos et al. estudiaron las coinfecciones genitales en mujeres paraguayas HR-HPV positivas con y sin lesiones cervicales, y observaron que la presencia de otros agentes infecciosos y la respuesta inflamatoria asociada constituyeron un cofactor en el microambiente cervical, aunque el diseño transversal del estudio no permite establecer una relación causal directa con la progresión a lesiones de mayor grado (20). Downham et al. evaluaron la experiencia con el test de oncoproteína E6/E7 en mujeres VPH positivas de Paraguay, Argentina y otros países de ingresos bajos y medios, incluyendo mujeres con y sin VIH, y encontraron que este abordaje permite aproximarse a la actividad oncogénica del virus más allá de la simple detección del ADN viral (19). Causin et al. identificaron un perfil de expresión génica —BMP7, CDKN2C, HIST1H3G y PKMYT1— asociado a lesiones cervicales de alto grado en citología en base líquida, con potencial para mejorar la detección de CIN2+ (24). Payano et al. describieron una disminución de la expresión de βA-Activina y Folistatina en lesiones preneoplásicas y neoplásicas VPH positivas, lo que señala alteraciones en vías de diferenciación epitelial que acompañan la progresión (23). Trugilo et al. revisaron el papel del TGF-β en la carcinogénesis cervical y mostraron que esta citocina cumple funciones duales y dependientes del contexto: supresora en etapas tempranas y potencialmente promotora en estadios avanzados (18). Rufino et al. analizaron resultados de capturas híbridas para VPH en mujeres con lesión intraepitelial cervical en Brasil y encontraron correlación entre la carga viral detectada y el grado de la lesión (21).
Tabla 2. Características de los estudios incluidos en la revisión (n=24)
Fuente: elaborada por los investigadores
DISCUSIÓN
Los hallazgos reunidos en esta revisión permiten trazar una secuencia patogénica coherente entre la infección persistente por VPH de alto riesgo, la actividad oncogénica de E6 y E7, la desregulación del ciclo celular y la progresión morfológica de las lesiones escamosas intraepiteliales. Aunque los estudios incluidos provienen de diseños y poblaciones heterogéneos, sus resultados convergen en varios puntos que merecen ser discutidos en conjunto. El papel central de E6 y E7 en la transformación cervical está bien establecido, pero los trabajos más recientes muestran que sus mecanismos de acción son más amplios de lo que los modelos clásicos describían. La degradación de p53 mediada por E6 y la inactivación de pRb por E7 constituyen el núcleo del proceso, pero no lo agotan (1). La identificación del eje E7-ZER1 como vía alternativa de pérdida funcional de Rb (5) y la capacidad de E6 para desestabilizar CENP-E y generar errores de congestión cromosómica (4) amplían considerablemente el espectro de daño celular atribuible a estas oncoproteínas. Estos hallazgos son relevantes porque sugieren que la inestabilidad cromosómica no es solo una consecuencia tardía de la transformación, sino que puede ser inducida activamente por E6 desde etapas más tempranas del proceso carcinogénico. A su vez, la demostración de que GATA3 regula negativamente la expresión de E6/E7 y que su nivel disminuye durante la carcinogénesis (3) señala que la pérdida de mecanismos de control transcripcional sobre los oncogenes virales contribuye al mantenimiento de su actividad en las células infectadas.
La relación entre actividad transcripcional viral y expresión de biomarcadores inmunohistoquímicos representa otro eje central de esta revisión. Los datos de Hui et al. y Chen et al. muestran que la detección de E6/E7 mRNA aporta información cualitativamente diferente a la del ADN viral, porque permite aproximarse a la actividad oncogénica activa más que a la simple presencia del virus (6), (7). Esta distinción tiene implicaciones prácticas: una infección detectada por DNA puede ser transitoria y no transformante, mientras que la expresión sostenida de E6/E7 mRNA en capas epiteliales profundas es compatible con una infección activamente transformante. En este sentido, los cambios en la distribución espacial del ARN viral descritos por Chen et al. según el grado histológico (7) ofrecen un correlato morfológico de la progresión oncogénica que complementa los hallazgos inmunohistoquímicos. La utilidad de p16 y Ki-67 como marcadores de desregulación del ciclo celular asociada al VPH ha sido respaldada por varios de los estudios incluidos. La sobreexpresión de p16 refleja la alteración de la vía de pRb mediada por E7 y aumenta de forma notable en lesiones con mayor relevancia clínica (8). La doble tinción p16/Ki-67 demostró en la revisión sistemática de Zhou et al. una superioridad sobre la citología convencional para identificar CIN2+ y CIN3+ en mujeres HR-HPV positivas, con mayor especificidad sin pérdida significativa de sensibilidad (9). Estos resultados refuerzan la idea de que la combinación de marcadores que reflejan distintos aspectos de la desregulación celular —control del ciclo y proliferación— es más informativa que cualquiera de ellos por separado.
En el contexto regional, los estudios procedentes de Paraguay, Argentina y Brasil aportan una dimensión local que enriquece la discusión. Las variantes de la LCR del VPH16 identificadas en mujeres paraguayas por Mongelós et al. mostraron diferencias en actividad transcripcional (10), lo que es consistente con la hipótesis de que determinadas variantes virales pueden conferir mayor capacidad oncogénica. Este hallazgo se articula bien con los datos de Totaro et al. en el nordeste argentino, donde ciertas variantes de E6 del VPH16 se asociaron con lesiones de mayor severidad (11). La proximidad geográfica entre ambas poblaciones —separadas apenas por la frontera entre Paraguay y Misiones— hace que estos datos sean especialmente relevantes para entender la circulación de variantes virales en la triple frontera. Desde la histopatología, los datos de Santacruz Vázquez et al. en Alto Paraná (12) y los de Romano et al. en Córdoba (16) confirman que las lesiones precursoras del carcinoma cervical son una realidad asistencial activa en la región, con una distribución de grados histológicos que justifica la necesidad de estrategias de diagnóstico y seguimiento adaptadas al contexto local. La documentación de una frecuencia de VPH del 14,2% en mujeres asintomáticas de Ciudad del Este (13) indica que la carga de infección en la población general de la triple frontera no es despreciable, aunque la ausencia de genotipificación en ese estudio limita la posibilidad de estimar qué proporción corresponde a genotipos de alto riesgo.
Algunos hallazgos merecen ser interpretados con cautela. La mayoría de los estudios regionales incluidos son transversales o retrospectivos, por lo que sus datos reflejan asociaciones con la severidad de la lesión en un momento dado, no el seguimiento longitudinal de pacientes desde LSIL hasta carcinoma. Afirmar que una variante viral "causa" progresión a partir de un diseño transversal excede lo que los datos permiten concluir. Del mismo modo, la asociación entre coinfecciones genitales e inflamación documentada por Arévalos et al. (20)es un dato relevante sobre el microambiente cervical, pero no autoriza a concluir que esas coinfecciones sean cofactores causales directos de la progresión a lesiones de alto grado. Estas limitaciones son inherentes al tipo de evidencia disponible para la región y deben ser consideradas al interpretar los resultados de esta revisión.
La heterogeneidad metodológica entre los estudios incluidos —que abarca desde líneas celulares y biopsias hasta citología en base líquida y datos de programas de tamizaje— limita la posibilidad de establecer comparaciones directas entre sus hallazgos. Sin embargo, esa misma diversidad es lo que permite construir una imagen más completa del proceso patogénico, articulando evidencia molecular, inmunohistoquímica, histopatológica y epidemiológica que ningún estudio individual podría ofrecer por separado.
CONCLUSIÓN
La evidencia que fue reunida en esta revisión muestra que la carcinogénesis cervical asociada al VPH es un proceso multietápico en el que la actividad oncogénica sostenida de E6 y E7 ocupa un lugar central. Estas proteínas no actúan únicamente sobre p53 y pRb de forma aislada: desestabilizan mecanismos de control cromosómico, alteran vías de regulación transcripcional y comprometen la capacidad de la célula para detectar y reparar el daño acumulado. La pérdida de reguladores como GATA3 y la activación de ejes alternativos como E7-ZER1 amplían el mapa de efectos moleculares atribuibles a la infección persistente por VPH de alto riesgo. Los biomarcadores E6/E7 mRNA, p16 y Ki-67 ofrecen ventanas complementarias sobre ese proceso: el primero aproxima la actividad transcripcional activa del virus, mientras que p16 y Ki-67 reflejan, respectivamente, la desregulación de la vía de pRb y la proliferación celular anormal. Su interpretación conjunta con los cambios morfológicos del epitelio permite una caracterización más precisa de la severidad de la lesión que la citología convencional o la detección de DNA viral por separado.
En la triple frontera, los datos disponibles muestran que la circulación de variantes del VPH16 con diferente actividad transcripcional, la presencia de lesiones precursoras en la práctica asistencial regional y la documentación de infección por VPH en mujeres asintomáticas de Ciudad del Este configuran un escenario que justifica una atención sostenida. La fragmentación actual de la evidencia —entre estudios de variantes virales, histopatología, biomarcadores y epidemiología— dificulta establecer con precisión cómo estos elementos se articulan en las poblaciones específicas de Paraguay, Argentina y Brasil. Superar esa fragmentación requiere estudios prospectivos con diseños que permitan conectar la variabilidad genómica del VPH, la expresión de oncoproteínas y los cambios histopatológicos en una misma cohorte regional.
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Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0007-50240407 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0000-6817-1568 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0001-0483-6900 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0006-2677-7805 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0009-6006-6902 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0002-1428-8319 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0009-4244-9440 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0002-1205-915X ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0008-3775-7783 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0004-1992-0357 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0003-7807-1589 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0009-7896-0144 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0000-9657-5148 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0006-0671-2393 ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0005-7668-778X ↑
Universidad Internacional Tres Fronteras, Facultad de Ciencias de la Salud, Ciudad del Este, Paraguay https://orcid.org/0009-0002-2576-7550 ↑
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