Genética da osteogênese imperfeita e benefícios da oxigenação hiperbárica

Resumo:

Osteogênese imperfeita (OI) é um grupo clinicamente heterogêneo de distúrbios genéticos caracterizados por aumento da fragilidade óssea de gravidade variável dependendo da idade de início, gravidade e a presença de achados adicionais, como dentinogênese imperfeita. A característica comum de todos os tipos é a fragilidade óssea, que leva a múltiplas fraturas. Em 95% dos casos, a OI é causada por variantes patogênicas nos genes COL1A1 e COL1A2 (17q21.33 e 7q21.3) que codificam as cadeias alfa 1 e alfa2 do colágeno tipo 1, que são hereditários autossomicamente dominantes. Sua prevalência é estimada entre 1/10 000 e 1/20 000. Existem formas autossômicas recessivas que são sempre moderadas ou graves e podem ser acompanhadas de hipotonia, como as causadas pelos genes CRTAP e PPIB (1p34.1, 3p22 e 15q21-q22).

O diagnóstico clínico baseia-se em achados esqueléticos e extraesqueléticos, revelando osteoporose e a presença de ossos wormianos. No nível do diagnóstico diferencial, estão incluídas patologias suscetíveis a fraturas, sejam hereditárias como hiper- e hipofosfatasia ou não hereditárias, como leucemia, déficits nutricionais e principalmente em crianças com abuso físico. O manejo e tratamento da OI são multidisciplinares, incluindo Geneticista, Fisioterapia, Reabilitação e Traumatologia, além de incluir Medicina Hiperbárica para acelerar a formação de calo ósseo. No nível farmacológico, o tratamento baseia-se em bisfosfonatos em formas graves (não curativos) e na prevenção da deficiência de vitamina D e cálcio para toda a vida. A cirurgia permite corrigir deformações ósseas e espinhais e prevenir fraturas de ossos longos (osteossíntese centromedular). A fisioterapia também é importante, pois melhora a autonomia, ajuda a avaliar a presença de deficiência motora e reduz quedas, sendo muito positivo recomendar atividades esportivas moderadas (sem contato), como natação, para esses pacientes. A Medicina Hiperbárica é uma ferramenta a ser considerada pois estimula a osteogênese ao estimular osteoblastos e osteócitos, acelerando os processos de cicatrização ao longo do tempo e na qualidade da formação do calo ósseo.

Palavras-chave: osteogênese imperfeita, colágeno, hereditariedade, dentinogênese imperfeita, osteoporose, medicina hiperbárica

Abstract:
Osteogenesis imperfecta (OI) is a clinically heterogeneous group of genetic disorders characterized by increased bone fragility of varying severity, depending on age at onset, disease severity, and the presence of additional findings such as dentinogenesis imperfecta. The common feature of all types is bone fragility, which leads to multiple fractures. In 95% of cases, OI is caused by pathogenic variants in the COL1A1 and COL1A2 genes (17q21.33 and 7q21.3), which encode the alpha 1 and alpha 2 chains of type I collagen and are inherited in an autosomal dominant manner. Its prevalence is estimated to range from 1 in 10,000 to 1 in 20,000. There are also autosomal recessive forms, which are always moderate or severe and may be accompanied by hypotonia, such as those caused by the CRTAP and PPIB genes (1p34.1, 3p22, and 15q21-q22).

Clinical diagnosis is based on skeletal and extraskeletal findings, including osteoporosis and the presence of Wormian bones. The differential diagnosis includes conditions associated with susceptibility to fractures, whether hereditary, such as hyperphosphatasia and hypophosphatasia, or non-hereditary, such as leukemia, nutritional deficiencies, and, particularly in children, physical abuse. The management and treatment of OI require a multidisciplinary approach involving genetics, physiotherapy, rehabilitation, and traumatology, as well as hyperbaric medicine to accelerate bone callus formation. Pharmacological treatment is based on bisphosphonates in severe forms, although they are not curative, and on lifelong prevention of vitamin D and calcium deficiency. Surgery may be used to correct bone and spinal deformities and to prevent long-bone fractures through intramedullary osteosynthesis. Physiotherapy is also important because it improves autonomy, helps assess the presence of motor impairment, and reduces falls. Moderate non-contact sports, such as swimming, may therefore be beneficial for these patients. Hyperbaric medicine is a therapeutic tool to be considered because it stimulates osteogenesis through the activation of osteoblasts and osteocytes, thereby accelerating healing processes over time and improving the quality of bone callus formation.

Keywords: Osteogenesis imperfecta, collagen, heredity, dentinogenesis imperfecta, osteoporosis, hyperbaric medicine

Características clínicas.

A principal característica da OI é a fragilidade óssea, pois a composição (mineralização e colágeno, etc.) e a estrutura (tamanho, forma, massa óssea, razão óssea cortical/trabecular) do osso são o que lhe conferem força e, portanto, a predisposição a fraturas (Fig. 1). As fraturas nesse tipo de paciente variam de algumas a múltiplas fraturas (incluindo a presença de múltiplos esmagamentos vertebrais). As deformidades mais frequentes são as do fêmur e da tíbia, e os membros superiores também podem apresentar deformidades. A escoliose é comum (39%80% dos pacientes), principalmente em formas graves, geralmente começando por volta dos 6 anos de idade e pode ter progressão rápida, coincidindo com o pico de crescimento máximo, embora também ocorra na idade adulta. Entre as deformações mais frequentes, ocorrem espondilólise e espondilolistese na coluna.

Fig.1 Raio-x anteroposterior do úmero em uma criança com osteogênese imperfeita revelando uma fratura completa do meio do eixo com um fragmento triangular desprendido. Cortesia do Dr. Renaud, A., Aucourt, J., Weill, J. et al.

Características Radiográficas da Osteogênese Imperfeita. Insights Imaging 4,417-429 (2013). https://doi.org/10.1007/s13244-013-0258-4

Alteração do quadril também é comum (coxa vara, muito mais comum que coxa valga). Atualmente, a OI é considerada uma patologia dentro de displasias esqueléticas, distúrbios do tecido conjuntivo, distúrbios de colágeno ou matriz extracelular, ou distúrbios de fragilidade óssea. A OI devida à variante patogênica em COL1A1 ou COL1A2 é clinicamente classificada em quatro tipos (com formas intermediárias entre um tipo e outro) de acordo com apresentação clínica, características radiográficas, histórico familiar e história natural, conforme visto na classificação de Sillence et al. (Fig. 2).

Fig.2 Nomenclatura das síndromes OI

As características dos diferentes tipos se sobrepõem e nem sempre é fácil categorizar o escopo clínico da OI. A gravidade da OI varia desde letalidade perinatal, passando por pessoas com deformidades esqueléticas graves, problemas de mobilidade e estatura muito baixa, até pessoas quase assintomáticas, com predisposição leve a fraturas e estatura normal que pode passar clinicamente despercebida.

Algumas características clínicas são: Traços faciais, é comum que o rosto seja triangular com macrocefalia relativa (crânio grande em relação à altura).

Alterações oculares: presença de esclera azul ou acinzentada. Embora não seja patognomônica, deve ser orientada para o diagnóstico de OI. Também podem apresentar alterações corneanas, erros refrativos e glaucoma.

Alterações orais: A dentinogênese imperfeita é uma característica típica das lacunas OI, há descoloração amarelada devido à alteração da dentina (rica em colágeno) e alterações na erupção dentária com má posição dentária e consequentemente, má oclusão resultante das alterações anteriores. Também podem ocorrer alterações cutâneas: presença de hematomas, frequentes devido à fragilidade microvascular.

Perda auditiva: É uma perda mista, condutora e neurosensorial, afetando a maioria dos adultos e aproximadamente 7% das crianças. A mais comum é a perda auditiva pós-puberal progressiva.

Distúrbios gastrointestinais são comuns, como constipação em adultos com OI que se movimentam em cadeiras de rodas.

Alterações cardiovasculares: foi observado que pacientes com OI apresentam um risco aumentado de patologia cardiovascular, incluindo dissecção arterial e aórtica.

Portanto, o colágeno tipo I é um elemento estrutural essencial da matriz extracelular do tecido conjuntivo. No nível ósseo, ele fornece elasticidade e flexibilidade ao osso, prevenindo que ele se fracture intracelularmente (procolágeno 1).

Em relação a COL1A1 e COL1A2, deve-se levar em conta que praticamente 100% das formas graves são devidas a mutações de novo, mas também que em 60% dos casos esporádicos uma variante patogênica é identificada em COL1A1 ou COL1A2, o que sugere uma alta taxa de mutações de novo também para formas leves de OI. Mosaicismo somático gonadal foi descrito para variantes nesses genes nas formas letal perinatal, deformante progressiva e variável comum, estimando uma frequência em progenitores de casos de mosaicismo de 16%.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR.

Algumas variantes, por si só, dependem da clínica do paciente para o diagnóstico, e são elas:

Presença de uma variante patogênica da linha germinativa na heterozigose em alguns genes de formas autossômicas dominantes.

Presença de uma variante patogênica homozigótica (ou duas variantes patogênicas em composto heterozigótico) em um dos genes associados à forma recessiva.

Presença de variantes patogênicas na heterozigota em mulheres e em hemizigóticos em homens em formas ligadas ao cromossomo X.

Atualmente, a abordagem para o estudo genético da OI pode ser realizada por meio de estudos de sequenciamento MASSIVO, sejam painéis específicos, exoma clínico, exoma inteiro ou genoma. Qualquer um deles deve incluir pelo menos os genes COL1A1 e COL1A2.

TRATAMENTO

O tratamento é baseado em terapias de suporte para minimizar fraturas e maximizar a função (mobilidade) e, assim, minimizar a incapacidade. As terapias são individualizadas de acordo com a idade do paciente. Fraturas são tratadas como na população geral, mas levando em conta o período de imobilidade, gesso pequeno e leve, fisioterapia precoce assim que o gesso é removido. A colocação dos pinos intramedulares continua sendo um pilar do cuidado ortopédico para garantir o posicionamento anatômico dos membros.

Benefícios do tratamento com Medicina Hiperbárica em pacientes com Osteogênese Imperfeita.

A terapia de oxigenação hiperbárica promove a oxigenação de todos os tecidos, incluindo aqueles danificados, acelerando os processos de cicatrização do osso e das articulações. Ela estimula a diferenciação das células formadoras de osso (osteócitos, osteoblastos), favorecendo assim o reparo ósseo. Essa patologia pode não manifestar sintomas até estar muito avançada, causando enfraquecimento da massa óssea, incapacidade de regenerar esses tecidos e fragilidade dos ossos, que podem se fraturar. O suprimento sanguíneo dentro do osso se deteriora e a falta de vitamina D e cálcio em nossa dieta pode ser outro fator que favorece a fragilidade dos ossos. Por meio da epigenética, podemos melhorar nossa dieta rica em nutrientes como vitamina D, vitamina K2, magnésio e antioxidantes específicos que atuam como cofatores nas reações de metilação, otimizando a remodelação do tecido ósseo. O osso não está limitado a um destino genético fixo; por meio de hábitos e tratamentos que atuam por vias epigenéticas os hábitos nutricionais podem ajudar na consolidação do calo ósseo. Lembremos que a terapia de Medicina Hiperbárica exerce um efeito epigenético poderoso e, por meio de uma sessão sob pressão, estimularemos e alteraremos a expressão de milhares de genes ligados à regeneração celular e angiogênese, ativando vias celulares como o eixo Piezo1-YAP-Runx2, que aumentam diretamente a diferenciação osteoblástica.

A Oxigenação Hiperbárica (OHB) pode ser aplicada preventivamente, fortalecendo o suprimento sanguíneo periférico, pois causa angiogênese e vasculogênese ao mesmo tempo. Além disso, aumenta significativamente a síntese de colágeno durante tratamentos em câmara hiperbárica, melhorando a regeneração óssea e do tecido conjuntivo (ossos e articulações). A reativação da função circulatória é aumentada pelo fornecimento de 100% de oxigênio através do plasma sanguíneo. Dessa forma, a inflamação tecidual é reduzida, diminuindo a dor e melhorando a condição física geral do paciente. O tratamento com Terapia de Oxigenação Hiperbárica (TOHB) tem demonstrado ser eficaz na regeneração óssea, aumentando o tecido ósseo quando ele está diminuído e diminuindo a capacidade de formação de osteoclastos e reabsorção óssea de forma dependente do tratamento. Foi demonstrado que a hiperóxia estimula a diferenciação celular ao aumentar o número de osteoblastos e acelerar a diferenciação e formação óssea. Também aumenta a formação de depósitos minerais e o metabolismo do fosfo-cálcio e a atividade da fosfatase alcalina óssea. A função celular e a remodelação óssea realizadas pelas células osteogênicas dependem de oxigênio e são estimuladas pela produção de fatores de crescimento sob condições de hiperóxia. O efeito angiogênico e a produção de óxido nítrico (NO) também colaboram com a formação óssea e diferenciação celular.

A Oxigenação Hiperbárica (OHB) melhora o anabolismo ósseo e acelera a cicatrização das fraturas sem causar danos oxidativos ao DNA ou alterar a homeostase do cálcio plasmático.

ACONSELHAMENTO GENÉTICO.

Como vimos, as OI podem apresentar diferentes modelos hereditários (dominante, recessivos e ligados ao X) que exigem orientação específica para cada um deles. O mais frequente é o autossômico dominante devido a COL1A1 ou COL1A2.

A penetrância para COL1A1 ou COL1A2 é de 100%, embora a variabilidade intrafamiliar deva ser levada em conta e formas leves em que um estudo clínico e radiográfico direcionado não seja realizado possam passar despercebidas. Estudos em parentes variam de acordo com o modelo hereditário. Em formas leves e moderadas, o estudo preditivo em menores é indicado. A ausência de fraturas ao nascimento não exclui a OI, mas um diagnóstico molecular de OI, mesmo na ausência de sinais clínicos óbvios, condiciona significativamente o manejo de neonatos e crianças; mas também de adultos. Além disso, não devemos esquecer a existência de casos de novo, cuja frequência pode chegar a 100% em formas dominantes graves e pode chegar a 60% em formas dominantes leves sem histórico familiar.

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1. Mestre em Genética Clínica – Epigenética. Mestre em Medicina Hiperbárica. Cirurgião BMF. ↑

2. Mestre em Genética Clínica – Epigenética. Mestre em Medicina Hiperbárica. Cirurgiã BMF. ↑