Dor na Doença de Parkinson: neurobiologia translacional e fenotipagem mecanística

RESUMO

A Doença de Parkinson (DP) é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva onde a dor constitui manifestação não motora frequente, heterogênea e potencialmente incapacitante. Este artigo analisa a dor na DP sob uma perspectiva interdisciplinar entre Medicina, Enfermagem e Neurociência e propõe um modelo conceitual integrador que conecta vulnerabilidade molecular e fenótipo clínico: GBA1–glucocerebrosidase (GCase)–homeostase lisossomal–alfa-sinucleína, disfunção de sistemas de neurotransmissão, neuroplasticidade adaptativa ou mal-adaptativa, processamento da dor, fenotipagem clínica pelo MIADOR-DP. Realizou-se revisão integrativa e teórica da literatura, incorporando estudos sobre mecanismos da dor, sistemas dopaminérgicos e não dopaminérgicos, neuroplasticidade, BDNF, GBA1, doença de Gaucher, função lisossomal e instrumentos específicos de avaliação. As evidências sustentam uma relação robusta entre variantes de GBA1, redução da atividade da GCase, disfunção lisossomal e acúmulo de alfa-sinucleína na patogênese da DP, mas não demonstram que esse eixo explique isoladamente a dor. Estudos sobre formas monogênicas sugerem que portadores de GBA1 podem apresentar perfis dolorosos particulares, embora os dados permaneçam heterogêneos. Propõe-se, assim, distinguir uma camada biológica upstream, relacionada à vulnerabilidade neurodegenerativa, de uma camada fenotípica downstream, na qual alterações dopaminérgicas, serotoninérgicas, noradrenérgicas, glutamatérgicas, GABAérgicas e opioides interagem com processos neuroplásticos e fatores clínicos. Nesse modelo, o MIADOR-DP é posicionado como ferramenta potencial de fenotipagem clínica da dor e não como biomarcador molecular. Conclui-se que a integração entre biologia lisossomal, redes de neurotransmissão, neuroplasticidade e avaliação orientada por mecanismos pode ampliar a compreensão da heterogeneidade da dor na DP e gerar hipóteses testáveis para estudos de validação e medicina de precisão.

Palavras-chave: Doença de Parkinson. Dor. GBA1. Alfa-sinucleína. Neuroplasticidade. Neurotransmissores. MIADOR-DP.

ABSTRACT

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder in which pain is a frequent, heterogeneous, and potentially disabling non-motor manifestation. This article examines pain in PD through an interdisciplinary Medicine–Nursing–Neuroscience perspective and proposes an integrative conceptual model linking molecular vulnerability to clinical phenotype: GBA1–glucocerebrosidase (GCase)–lysosomal homeostasis–alpha-synuclein neurotransmitter-system dysfunction adaptive or maladaptive neuroplasticity pain processing clinical phenotyping through MIADOR-DP. An integrative theoretical review was conducted, incorporating evidence on pain mechanisms, dopaminergic and non-dopaminergic systems, neuroplasticity, BDNF, GBA1, Gaucher disease, lysosomal function, and PD-specific pain assessment tools. Evidence strongly supports links among GBA1 variants, reduced GCase activity, lysosomal dysfunction, and alpha-synuclein accumulation in PD pathogenesis, but does not establish this pathway as a sole cause of pain. Studies of monogenic PD suggest that GBA1 carriers may exhibit distinctive pain profiles, although current data are heterogeneous. We therefore distinguish an upstream biological layer of neurodegenerative vulnerability from a downstream phenotypic layer in which dopaminergic, serotonergic, noradrenergic, glutamatergic, GABAergic, and opioid alterations interact with neuroplastic mechanisms and clinical modifiers. Within this framework, MIADOR-DP is positioned as a potential clinical pain-phenotyping tool rather than a molecular biomarker. Integrating lysosomal biology, neurotransmitter networks, neuroplasticity, and mechanism-based assessment may improve understanding of pain heterogeneity in PD and generate testable hypotheses for validation studies and precision medicine.

Keywords: Parkinson disease. Pain. GBA1. Alpha-synuclein. Neuroplasticity. Neurotransmitters. MIADOR-DP.

1 INTRODUÇÃO

A Doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva tradicionalmente reconhecida por bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural. Entretanto, a compreensão contemporânea da doença evidencia um espectro clínico muito mais amplo, no qual manifestações autonômicas, cognitivas, neuropsiquiátricas, sensoriais e relacionadas ao sono podem anteceder ou acompanhar o comprometimento motor. Entre essas manifestações, a dor se destaca por sua frequência, heterogeneidade e repercussão sobre a funcionalidade e a qualidade de vida.

A prevalência relatada de dor em pessoas com DP varia amplamente conforme a definição e o instrumento utilizado. Revisões recentes apontam que mais de dois terços das pessoas com DP podem conviver com dor crônica, ao passo que estudos anteriores registraram prevalências menores ou intervalos bastante amplos. Essa variabilidade reforça que a dor na DP não constitui uma entidade única e que diferenças metodológicas, fenótipo clínico, estágio da doença e critérios de classificação interferem nos resultados (FORD, 2010; NARDELLI et al., 2024; TINAZZI et al., 2025).

Além de acompanhar fases estabelecidas da doença, a dor pode surgir em período prodrômico ou como manifestação precoce, podendo preceder o reconhecimento do fenótipo motor em uma parcela dos pacientes. A relação temporal com flutuações motoras e farmacológicas também é relevante: distonia dolorosa no período OFF, dor associada ao fim de dose e manifestações relacionadas ao pico de dose ou à discinesia demonstram que a experiência dolorosa pode variar ao longo do dia e conforme a resposta dopaminérgica (STORCH et al., 2024).

Do ponto de vista fisiopatológico, a dor na DP não deve ser explicada exclusivamente pela rigidez ou por alterações musculoesqueléticas. A degeneração das vias nigroestriatais e a disfunção de circuitos extraestriatais podem modificar a integração sensorial, a saliência atribuída ao estímulo, a modulação descendente e os componentes afetivo-motivacionais da dor. Estudos neuroanatômicos e revisões mecanísticas apontam a participação de medula espinal, tronco encefálico, tálamo, gânglios da base, córtex somatossensorial, ínsula, córtex cingulado, amígdala, núcleo accumbens e habenula, entre outras estruturas (PATEL; JANKOVIC; HALLETT, 2014; NARDELLI et al., 2024).

A dopamina possui papel relevante, porém não suficiente para explicar a complexidade do fenômeno. Sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, glutamatérgico, GABAérgico, opioide e colinérgico também participam da percepção e modulação da dor e podem ser afetados pela neurodegeneração. Essa perspectiva desloca o raciocínio de uma leitura exclusivamente dopaminérgica para uma compreensão de redes e sistemas neuromoduladores, mais compatível com a heterogeneidade clínica observada (RUKAVINA et al., 2021; TINAZZI et al., 2025; SONG; SHEN, 2026).

Nesse cenário, a neuroplasticidade constitui conceito central. O sistema nervoso preserva capacidade de reorganização funcional e sináptica diante de aprendizagem, experiência, exercício e doença. Essa plasticidade pode ser adaptativa, contribuindo para compensação funcional e resposta à reabilitação, ou mal-adaptativa, quando alterações de excitabilidade, conectividade e processamento favorecem a persistência da dor e sensibilização. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem sido investigado como mediador relacionado à plasticidade induzida pelo exercício, mas sua interpretação deve permanecer cautelosa, pois alterações periféricas de BDNF não equivalem a neuroproteção comprovada ou reversão da neurodegeneração (PATERNO; POLSINELLI; FEDERICO, 2024; KAAGMAN et al., 2024).

A hipótese integradora proposta neste artigo parte de uma distinção entre mecanismos upstream e downstream. Em nível upstream, variantes de GBA1 e redução da atividade da glucocerebrosidase (GCase) constituem um modelo translacional de vulnerabilidade lisossomal, com alterações no metabolismo de glicoesfingolipídios, no fluxo autofágico-lisossomal e na homeostase da alfa-sinucleína. Em nível downstream, a neurodegeneração e a disfunção de redes repercutem sobre sistemas dopaminérgicos e não dopaminérgicos, sobre a modulação descendente e sobre processos de neuroplasticidade capazes de alterar o processamento da dor. Essa sequência não deve ser interpretada como cadeia causal universal para toda dor na DP, mas como estrutura conceitual para compreender por que diferentes substratos biológicos podem convergir para fenótipos dolorosos heterogêneos (HERTZ; CHEN; SIDRANSKY, 2024; GAN-OR, 2026).

A complexidade biológica precisa ser traduzida para uma avaliação clínica organizada. A King's Parkinson's Disease Pain Scale (KPPS) e o King's Parkinson's Disease Pain Questionnaire (KPPQ) contribuíram para sistematizar dimensões da dor na DP, enquanto o Parkinson Disease Pain Classification System (PD-PCS) propôs uma classificação orientada por mecanismos, distinguindo inicialmente a relação da dor com a DP e, em seguida, componentes nociceptivos, neuropáticos e nociplásticos (CHAUDHURI et al., 2015; MYLIUS et al., 2021). No Brasil, a tradução, adaptação transcultural e avaliação psicométrica do KPPQ fortaleceram a participação da Enfermagem na mensuração estruturada da dor em pessoas com DP (SARTORI et al., 2021; SARTORI et al., 2023).

Mais recentemente, material institucional da Disciplina de Geriatria e Gerontologia da Universidade Federal de São Paulo apresentou o MIADOR-DP – Metainstrumento de Avaliação da Dor na Doença de Parkinson –, proposta ainda em desenvolvimento que busca integrar uma triagem inicial sobre a relação da dor com a doença e uma avaliação organizada em domínios clínicos, culminando em classificação do componente doloroso. Por se tratar de instrumento em fase de desenvolvimento, sua discussão deve ser prospectiva e crítica, sem atribuir validade, confiabilidade ou superioridade ainda não demonstradas (UNIFESP, 2026).

Diante disso, este artigo tem como objetivo analisar a dor na DP sob uma perspectiva interdisciplinar entre Medicina, Enfermagem e Neurociência e propor um modelo conceitual que conecte o eixo GBA1–GCase–lisossomo–alfa-sinucleína aos sistemas de neurotransmissão, à neuroplasticidade e ao processamento doloroso. Busca-se, adicionalmente, posicionar o MIADOR-DP como potencial camada de fenotipagem clínica desse modelo, preservando a distinção entre mecanismos moleculares, que exigem biomarcadores próprios, e a manifestação clínica da dor, que requer avaliação estruturada e orientada por mecanismos.

2 MÉTODO

Trata-se de uma revisão de literatura de caráter integrativo e teórico, elaborada para articular evidências clínicas, neurobiológicas, genéticas e assistenciais sobre dor na Doença de Parkinson. A estratégia de busca foi organizada em cinco eixos: a) dor e classificação na DP; b) neuroanatomia e sistemas de neurotransmissão; c) neuroplasticidade, exercício e BDNF; d) GBA1, doença de Gaucher, glucocerebrosidase, lisossomo e alfa-sinucleína; e e) instrumentos de avaliação e cuidado interdisciplinar.

Foram priorizadas fontes indexadas em MEDLINE/PubMed e SciELO, complementadas por páginas institucionais de referência, como a International Association for the Study of Pain (IASP), e por material institucional referente ao MIADOR-DP. Utilizaram-se combinações de descritores e termos livres equivalentes a “Parkinson Disease”, “Pain”, “Chronic Pain”, “Nociplastic Pain”, “Pain Measurement”, “Neuroplasticity”, “Neuronal Plasticity”, “Dopamine”, “Serotonin”, “Norepinephrine”, “Glutamate”, “Gamma-Aminobutyric Acid”, “Brain-Derived Neurotrophic Factor”, “GBA1”, “Glucocerebrosidase”, “Gaucher Disease”, “Lysosome”, “Alpha-Synuclein”, “Monogenic Parkinson Disease”, “Nursing Assessment”, “Nursing Care”, “Rotigotine” e “Safinamide”.

Foram considerados prioritariamente artigos publicados entre 2010 e 2026, mantendo-se estudos seminais anteriores quando necessários à fundamentação conceitual. Incluíram-se revisões sistemáticas e narrativas, estudos observacionais, estudos psicométricos, pesquisas de classificação e trabalhos voltados à fisiopatologia e ao manejo da dor na DP. Foram excluídas publicações sem relação direta com a dor na DP ou sem contribuição para os eixos analíticos definidos.

A síntese foi organizada por convergência temática, buscando identificar mecanismos, implicações clínicas e lacunas. Por não se tratar de revisão sistemática com metanálise e por não terem sido realizadas buscas exaustivas em todas as bases bibliográficas internacionais, os resultados devem ser compreendidos como síntese integrativa para fundamentação científica e desenvolvimento de hipótese clínica, e não como estimativa quantitativa definitiva do efeito de intervenções.

3 DOR NA DOENÇA DE PARKINSON: FENÓTIPOS, MECANISMOS E CARGA CLÍNICA

A dor na DP é um fenômeno multifatorial. Modelos mais antigos tendiam a classificá-la principalmente pela expressão clínica, incluindo dor musculoesquelética, radicular ou neuropática, relacionada à distonia, desconforto acatísico e dor central. Essas categorias continuam úteis para o raciocínio clínico, mas não capturam integralmente a sobreposição de mecanismos nem a influência da neurodegeneração sobre redes centrais de modulação (FORD, 2010; WASNER; DEUSCHL, 2012).

A classificação contemporânea orientada por mecanismos diferencia dor nociceptiva, neuropática e nociplástica. A dor nociceptiva relaciona-se à ativação de nociceptores por dano ou ameaça de dano a tecidos não neurais, podendo envolver sobrecarga musculoesquelética, alterações posturais, rigidez e distonia. A dor neuropática decorre de lesão ou doença do sistema somatossensorial, central ou periférico, e pode manifestar-se por queimação, choque, alodinia ou distribuição neuroanatômica compatível. Já a dor nociplástica decorre de nocicepção alterada sem evidência clara de dano tecidual que explique a ativação periférica de nociceptores e sem lesão somatossensorial suficiente para caracterizar dor neuropática (IASP, 2026).

Na prática, esses mecanismos podem coexistir. Um paciente com rigidez axial e alteração postural pode apresentar dor nociceptiva musculoesquelética; simultaneamente, pode ter neuropatia periférica e sintomas neuropáticos; e, em quadros persistentes, pode desenvolver alterações de processamento central compatíveis com componente nociplástico. A categoria “mista” torna-se, portanto, clinicamente relevante, sobretudo quando a intensidade e a distribuição da dor não são explicadas por um único mecanismo.

O PD-PCS representa avanço ao propor uma etapa inicial para determinar se a dor é provavelmente relacionada à DP e, em seguida, classificar seus mecanismos. Em sua validação internacional, o sistema foi concebido para reduzir ambiguidades das classificações anteriores e favorecer tratamento orientado pelo mecanismo predominante (MYLIUS et al., 2021). Essa lógica tem implicação direta para o desenvolvimento do MIADOR-DP, cuja proposta institucional também inicia pela pergunta sobre a relação entre dor e DP e busca integrar domínios clínicos antes da classificação final (UNIFESP, 2026).

A carga clínica da dor deve ser avaliada além da intensidade. Frequência, duração, localização, interferência no sono, humor, marcha, equilíbrio, autocuidado, participação social e adesão à atividade física são dimensões fundamentais. A dor persistente pode reduzir a mobilidade e ampliar o comportamento de evitação, contribuindo para descondicionamento físico e perda funcional. Em sentido inverso, rigidez, bradicinesia, postura e imobilidade podem intensificar dor musculoesquelética, produzindo ciclos de retroalimentação entre sintomas motores e experiência dolorosa.

4 NEUROBIOLOGIA DA DOR NA DOENÇA DE PARKINSON

4.1 Integração sensorial e circuitos centrais

A percepção dolorosa emerge de uma rede distribuída e não de um único “centro da dor”. Após o processamento periférico e medular, informações nociceptivas ascendem por vias que alcançam tronco encefálico, tálamo e córtex, interagindo com redes envolvidas em discriminação sensorial, atenção, emoção, expectativa e comportamento. Os gânglios da base participam de integração sensorimotora e atribuição de saliência, o que ajuda a explicar por que alterações da DP podem modificar tanto o movimento quanto a maneira como estímulos corporais são percebidos (PATEL; JANKOVIC; HALLETT, 2014).

Nardelli et al. (2024) propõem uma leitura neuroanatômica que inclui alterações periféricas de pequenas fibras, mudanças em lâminas posteriores da medula, disfunção noradrenérgica e dopaminérgica e comprometimento de circuitos límbicos. Amígdala, núcleo accumbens e habenula são particularmente relevantes por integrarem componentes autonômicos, motivacionais e afetivos. Essa rede ajuda a compreender por que dor, ansiedade, depressão, anedonia e distúrbios do sono frequentemente se influenciam mutuamente.

A neurodegeneração por alfa-sinucleína pode atingir diferentes componentes da neuraxe da dor, o que reforça a hipótese de que a heterogeneidade clínica seja resultado de múltiplas combinações de lesão e disfunção de redes. Assim, duas pessoas com intensidade semelhante de sintomas motores podem apresentar perfis de dor muito distintos.

4.2 Dopamina e modulação da dor

A dopamina é central para a fisiopatologia motora da DP e também participa da modulação da dor. Circuitos nigroestriatais, mesolímbicos e mesocorticais influenciam limiar, saliência, motivação, aprendizagem por recompensa e resposta afetiva aos estímulos. A redução dopaminérgica pode alterar a capacidade de filtrar ou modular estímulos e contribuir para a hipersensibilidade em subgrupos de pacientes.

A observação clínica de que algumas dores oscilam com períodos ON e OFF sustenta a relevância da dopamina, mas a resposta não é uniforme. Dor por distonia OFF ou relacionada à rigidez pode melhorar com otimização do estado motor em pacientes selecionados; entretanto, dor neuropática ou nociplástica pode persistir apesar de controle motor adequado. Portanto, a resposta à levodopa é um dado clínico útil, mas não deve ser utilizada isoladamente como marcador diagnóstico de dor relacionada à DP.

A terapêutica dopaminérgica deve ser discutida no contexto global da doença, considerando a duração do efeito, flutuações, discinesias e risco de efeitos adversos. O objetivo não é “aumentar dopamina” indiscriminadamente, mas ajustar a terapia conforme fenótipo motor e temporalidade da dor, sob supervisão especializada.

4.3 Serotonina, noradrenalina e vias descendentes

A serotonina participa das vias descendentes de modulação da nocicepção e também de circuitos relacionados ao humor, sono e processamento afetivo. Os núcleos da rafe podem sofrer disfunção precocemente na DP, e alterações serotoninérgicas são biologicamente plausíveis como fator de suscetibilidade à dor. Revisão recente destaca que a disfunção desse sistema pode reduzir a inibição descendente e ampliar o componente afetivo da dor, embora as implicações terapêuticas específicas ainda exijam ensaios clínicos direcionados (SONG; SHEN, 2026).

A noradrenalina, especialmente por vias originadas no locus coeruleus, exerce papel importante no controle descendente da dor, atenção, vigília e resposta ao estresse. A degeneração noradrenérgica descrita na DP pode comprometer mecanismos endógenos de inibição e contribuir para a persistência da dor. A interação entre serotonina e noradrenalina também ajuda a explicar a associação clínica entre dor, sono e sintomas neuropsiquiátricos.

4.4 Glutamato, GABA e sistema opioide endógeno

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e está diretamente relacionado à plasticidade sináptica. Em contextos de dor persistente, aumento de excitabilidade e fortalecimento de circuitos nociceptivos podem participar de sensibilização central. Na DP, alterações glutamatérgicas coexistem com reorganização dos circuitos dos gânglios da base e podem contribuir para sintomas motores e não motores.

O ácido gama-aminobutírico (GABA), principal neurotransmissor inibitório do encéfalo, equilibra a excitabilidade neural e integra circuitos dos gânglios da base, tálamo e córtex. A relação entre atividade glutamatérgica e GABAérgica é relevante para compreender tanto a plasticidade adaptativa quanto a mal-adaptativa. Não existe, porém, fundamento para tratar a dor na DP com a estratégia simplificada de “aumentar GABA” ou “reduzir glutamato”; as intervenções clínicas devem considerar alvos, indicações e evidências específicas.

O sistema opioide endógeno, por meio de peptídeos e receptores distribuídos em estruturas centrais e periféricas, participa da analgesia endógena e da modulação da resposta ao sofrimento. Alterações opioidergicas foram implicadas em modelos mecanísticos da dor na DP. A presença dessa via, entretanto, não constitui justificativa para uso rotineiro de opioides; ao contrário, reforça a necessidade de avaliação de risco, benefício e alternativas multimodais.

4.5 GBA1, glucocerebrosidase, homeostase lisossomal e alfa-sinucleína: um modelo translacional

A associação entre doença de Gaucher e parkinsonismo oferece um modelo translacional singular para investigar a biologia da DP. A doença de Gaucher decorre de variantes patogênicas bialélicas em GBA1, gene que codifica a enzima lisossomal glucocerebrosidase (GCase). Na DP, variantes heterozigóticas e bialélicas de GBA1 figuram entre os fatores genéticos de risco mais relevantes. A redução da atividade da GCase pode alterar o metabolismo de glucosilceramida e glucosilesfingosina, comprometer o fluxo autofágico-lisossomal e favorecer acúmulo e propagação de alfa-sinucleína; em sentido inverso, a alfa-sinucleína acumulada pode prejudicar o tráfego e a função da GCase, constituindo um circuito de retroalimentação patológica. Modelos atuais também incorporam estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial, neuroinflamação e alterações lipidômicas, indicando que GBA1 deve ser compreendido como modulador de redes celulares, e não como explicação isolada da doença (HERTZ; CHEN; SIDRANSKY, 2024; GAN-OR, 2026).

Em relato publicado em 2026, Oliveira et al. descreveram uma mulher de 51 anos, residente em Belém, Pará, com doença de Gaucher tipo 1 e genótipo composto GBA1 p.N409S/p.L483P, que desenvolveu manifestações parkinsonianas precoces e atípicas, incluindo bradicinesia, rigidez de membro inferior, comprometimento postural e do equilíbrio, além de sintomas não motores como distúrbios do sono, parestesia e constipação. Os autores ressaltaram que o quadro era sugestivo de parkinsonismo, sem diagnóstico definitivo de DP naquele momento, e defenderam acompanhamento neurológico longitudinal. O caso acrescenta informação clínica e molecular de uma população amazônica sub-representada e ilustra a heterogeneidade fenotípica associada a GBA1 (OLIVEIRA et al., 2026).

A relevância desse relato para o presente estudo não está em afirmar que a doença de Gaucher ou as variantes de GBA1 tenham causado a dor — relação não demonstrada no caso —, mas em evidenciar como fatores genéticos e metabólicos podem modificar o contexto biológico em que sintomas não motores emergem. Essa hipótese recebe apoio indireto de revisão sobre dor em formas monogênicas de DP, na qual pacientes com GBA1-PD foram descritos, em parte da literatura disponível, com dor como manifestação inicial ou particularmente incômoda. Os próprios autores, contudo, destacam importante heterogeneidade metodológica, amostras pequenas e insuficiência de dados para estabelecer prevalência, causalidade ou assinatura dolorosa específica de cada variante (ALIZADEH et al., 2023).

O caso é também relevante por originar-se da Amazônia brasileira, região historicamente sub-representada em estudos genéticos e clínicos de doenças neurodegenerativas. Essa perspectiva reforça que a medicina de precisão depende de diversidade populacional e de caracterização longitudinal, sobretudo porque penetrância, gravidade e trajetória clínica associadas a GBA1 podem variar conforme a variante e outros modificadores genéticos, ambientais e biológicos (OLIVEIRA et al., 2026; GAN-OR, 2026).

4.6 Do mecanismo molecular ao fenótipo doloroso: hipótese integradora

O encadeamento central proposto neste artigo pode ser representado como: GBA1/GCase e homeostase lisossomal → processamento de alfa-sinucleína e vulnerabilidade neuronal → disfunção de redes dopaminérgicas e não dopaminérgicas → alteração da modulação nociceptiva → neuroplasticidade adaptativa ou mal-adaptativa → fenótipo doloroso. O valor desse modelo é integrar níveis de análise que costumam aparecer separados na literatura. Seu limite é igualmente importante: cada seta representa uma hipótese de conexão biologicamente plausível e sustentada em graus diferentes de evidência, e não uma sequência causal já comprovada em pacientes com dor relacionada à DP.

A disfunção lisossomal pode modificar a sobrevivência e a função de neurônios e células gliais, afetando proteostase, metabolismo lipídico, mitocôndrias e neuroinflamação. Quando esses processos convergem para degeneração de circuitos nigroestriatais, mesolímbicos, troncoencefálicos e límbicos, o resultado não se limita ao déficit motor. Sistemas de dopamina, serotonina e noradrenalina participam do controle descendente e da atribuição de saliência à dor, enquanto glutamato e GABA regulam excitabilidade e plasticidade de redes. Assim, a mesma vulnerabilidade molecular pode produzir expressões clínicas distintas conforme distribuição anatômica da degeneração, reserva funcional, comorbidades e contexto terapêutico (NARDELLI et al., 2024; TINAZZI et al., 2025).

A neuroplasticidade funciona como elo dinâmico entre neurodegeneração e experiência clínica. Processos adaptativos podem sustentar compensação e aprendizagem, enquanto plasticidade mal-adaptativa, sensibilização e redução de mecanismos inibitórios podem contribuir para persistência da dor. Por isso, o modelo não pressupõe que a dor seja simples consequência tardia da perda dopaminérgica: ela pode emergir de alterações distribuídas de processamento sensorial e afetivo e, em alguns indivíduos, preceder manifestações motoras reconhecíveis. Essa leitura é compatível com a literatura recente que trata a dor como componente intrínseco da DP em parte dos pacientes e defende avaliação baseada em mecanismos (TINAZZI et al., 2025).

A consequência translacional é uma arquitetura em duas camadas. A primeira, biológica, reúne variantes genéticas, atividade da GCase, função lisossomal, proteostase da alfa-sinucleína, inflamação, metabolismo e integridade de redes; a segunda, clínica, reúne qualidade da dor, topografia, temporalidade, relação ON/OFF, sono, sintomas neuropáticos, características nociplásticas e impacto funcional. Biomarcadores moleculares pertencem à primeira camada; instrumentos como PD-PCS, KPPS/KPPQ e, potencialmente, MIADOR-DP pertencem à segunda. Integrá-las em pesquisa pode permitir estratificação mais precisa sem confundir o fenótipo clínico com mecanismo molecular.

Quadro 1 – Sistemas neuroquímicos e vias moleculares relacionados à dor e à neurodegeneração na Doença de Parkinson

Fonte: elaboração própria com base em Rukavina et al. (2021), Alizadeh et al. (2023), Hertz, Chen e Sidransky (2024), Nardelli et al. (2024), Tinazzi et al. (2025), Gan-Or (2026), Oliveira et al. (2026) e Song e Shen (2026).

5 NEUROPLASTICIDADE COMO ELO ENTRE NEURODEGENERAÇÃO, REDES E DOR

Neuroplasticidade corresponde à capacidade do sistema nervoso de modificar força sináptica, excitabilidade, conectividade e recrutamento de redes em resposta à experiência, aprendizagem, lesão, exercício e tratamento. No modelo integrador proposto, ela ocupa posição intermediária entre a vulnerabilidade neurodegenerativa e a expressão clínica: alterações moleculares e de neurotransmissão modificam as condições em que circuitos se reorganizam, enquanto a própria experiência persistente de dor, imobilidade, estresse e sono inadequado pode remodelar esses circuitos. Dessa forma, a plasticidade é simultaneamente consequência e moduladora do fenótipo.

Na dor crônica, exposição repetida a estímulos nociceptivos, perda de eficiência da inibição descendente e fatores emocionais e contextuais podem favorecer aumento de excitabilidade e aprendizagem mal-adaptativa. Em pessoas com DP, esses processos ocorrem sobre redes já afetadas por neurodegeneração dopaminérgica e não dopaminérgica. Essa sobreposição oferece uma explicação plausível para a coexistência de dor nociceptiva, neuropática e nociplástica e para a discrepância, observada em alguns pacientes, entre magnitude das alterações periféricas e intensidade da experiência dolorosa.

Do ponto de vista terapêutico, exercício e reabilitação representam formas de estimulação repetida com capacidade de induzir aprendizagem motora e reorganização funcional. Revisões sistemáticas em pessoas com DP demonstraram aumento de BDNF sérico após determinados protocolos de exercício e associação com melhora de desfechos motores em parte dos estudos, embora exista heterogeneidade importante quanto a intensidade, volume, modalidade e método de dosagem (PATERNO; POLSINELLI; FEDERICO, 2024; KAAGMAN et al., 2024).

O BDNF atua por receptores TrkB e participa de sobrevivência neuronal, plasticidade sináptica e aprendizagem. Contudo, sua interpretação clínica exige cautela. Níveis periféricos de BDNF não representam diretamente concentração cerebral, e aumento após exercício não significa regeneração dos neurônios da substância negra nem comprova alteração da história natural da DP. A formulação cientificamente adequada é que o exercício pode favorecer condições neurobiológicas associadas à plasticidade e produzir benefícios funcionais e sintomáticos.

Essa distinção é especialmente importante para evitar discursos terapêuticos simplificados baseados em “substâncias do cérebro”. Neurotransmissores e fatores neurotróficos não funcionam como reservas isoladas que podem ser aumentadas indiscriminadamente. Seus efeitos dependem de receptores, localização anatômica, padrão de liberação, interação entre redes e estágio da doença. A perspectiva neurocientífica mais útil para o cuidado é, portanto, sistêmica e orientada por circuitos.

6 FLUTUAÇÕES MOTORAS, ESTADO ON/OFF E AVALIAÇÃO TEMPORAL DA DOR

A relação temporal entre dor e resposta à medicação dopaminérgica é um elemento de alto valor clínico. Storch et al. (2024) demonstraram que flutuações dolorosas podem acompanhar flutuações motoras e não motoras, reforçando a importância de registros ao longo do dia. A simples pergunta sobre intensidade média pode ocultar padrões que surgem ao despertar, durante OFF matinal, no fim de dose, em pico de dose ou em associação com discinesias.

Um diário horário pode registrar administração de levodopa, estado motor percebido, presença de discinesia, intensidade da dor, localização e qualidade do sintoma. Esse recurso é particularmente relevante em doença avançada, quando a alternância entre estados motores ocorre várias vezes no dia. A correlação temporal não comprova causalidade, mas oferece informação prática para discussão entre paciente, família, Enfermagem e equipe médica.

A avaliação deve distinguir dor claramente relacionada ao estado motor daquela cuja temporalidade é independente. Essa diferenciação reduz o risco de atribuir toda dor à DP e negligenciar osteoartrite, radiculopatia, fraturas, doença vascular, condições viscerais, neuropatias metabólicas ou outras causas. O diagnóstico diferencial continua sendo responsabilidade fundamental do cuidado clínico.

7 PERSPECTIVA INTERDISCIPLINAR ENTRE MEDICINA E ENFERMAGEM

A dor na DP exige avaliação interdisciplinar porque envolve simultaneamente diagnóstico etiológico, caracterização de mecanismos, resposta farmacológica, funcionalidade, sono, comportamento, autocuidado e participação social. A divisão rígida entre “avaliação médica” e “avaliação de Enfermagem” não é suficiente; mais produtivo é compreender como as competências se complementam.

No eixo médico, destacam-se confirmação diagnóstica e fenotípica da DP, identificação de condições concorrentes, exame neurológico, avaliação de neuropatias, distonias e complicações motoras, análise da resposta à levodopa e definição de intervenções farmacológicas ou procedimentais. O raciocínio deve considerar se a dor é relacionada à DP, agravada pela DP ou independente dela.

Na Enfermagem, a proximidade longitudinal com o paciente favorece identificação sistemática de padrões de dor, adesão ao regime terapêutico, horários de administração, efeitos adversos, sono, mobilidade, risco de quedas, autocuidado, humor, alimentação, constipação e impacto sobre atividades de vida diária. A Enfermagem também pode apoiar educação em saúde, diário de sintomas, comunicação interprofissional e reavaliação da resposta às intervenções.

A validação brasileira do KPPQ oferece exemplo concreto da contribuição da Enfermagem à mensuração da dor na DP. Sartori et al. (2023) encontraram evidências adequadas de confiabilidade e validade convergente no contexto estudado, reforçando a possibilidade de utilização clínica do questionário. Essa experiência é particularmente relevante para o desenvolvimento de novos instrumentos brasileiros, pois evidencia a necessidade de processos metodológicos formais de tradução, adaptação, validade e confiabilidade.

A perspectiva interdisciplinar também precisa incorporar a voz da pessoa com DP. A dor é experiência pessoal influenciada por fatores biológicos, psicológicos e sociais. A avaliação deve investigar o significado do sintoma, prioridades de cuidado, expectativas terapêuticas e impacto percebido. Em idosos, é necessário considerar ainda polifarmácia, fragilidade, cognição, comunicação, multimorbidade e capacidade funcional.

8 INSTRUMENTOS DE AVALIAÇÃO E O MIADOR-DP COMO FENOTIPAGEM CLÍNICA

8.1 King's Parkinson's Disease Pain Scale e King's Parkinson's Disease Pain Questionnaire

A KPPS foi desenvolvida como escala específica para dor na DP e validada internacionalmente por Chaudhuri et al. (2015). Sua estrutura contempla sete domínios e 14 itens, com avaliação de gravidade e frequência. A proposta representou importante avanço por reconhecer que a dor na DP possui múltiplas expressões e requer avaliação específica.

O KPPQ deriva do mesmo campo conceitual em formato de questionário e foi traduzido e adaptado transculturalmente para o português brasileiro por Sartori et al. (2021). Posteriormente, estudo psicométrico brasileiro demonstrou evidências de confiabilidade e validade de construto convergente, apoiando sua utilização na prática clínica (SARTORI et al., 2023).

8.2 Parkinson Disease Pain Classification System (PD-PCS)

O PD-PCS foi elaborado para superar limitações de classificações baseadas apenas em topografia ou descrição clínica. Sua lógica inicia pela análise da relação da dor com a DP e prossegue para classificação fisiopatológica em nociceptiva, neuropática e nociplástica. Essa arquitetura é particularmente útil para pesquisas e para decisões terapêuticas orientadas por mecanismos (MYLIUS et al., 2021; TINAZZI et al., 2025).

A classificação por mecanismo também reduz um problema frequente: a suposição de que a mesma intervenção deve ser utilizada para qualquer dor em pessoas com DP. Dor musculoesquelética relacionada à rigidez, dor neuropática periférica e dor nociplástica difusa exigem raciocínios distintos, ainda que possam coexistir.

8.3 MIADOR-DP: racional, potencial e necessidades de validação

O MIADOR-DP – Metainstrumento de Avaliação da Dor na Doença de Parkinson – foi apresentado em material institucional da Disciplina de Geriatria e Gerontologia da Universidade Federal de São Paulo como proposta em desenvolvimento. Segundo o material divulgado, a primeira etapa consiste em triagem para determinar se a dor está relacionada ou não à DP. A segunda etapa organiza a avaliação em sete domínios: musculoesquelético, visceral, complicações motoras, neuropatia central/periférica, sono, nociplástico e inespecífico. O resultado proposto corresponde à classificação do componente doloroso como nociceptivo, neuropático, nociplástico ou misto (UNIFESP, 2026).

O interesse do MIADOR-DP reside na tentativa de integrar, em uma estrutura mais concisa, informações que frequentemente aparecem separadas em diferentes escalas ou momentos da consulta. Essa integração é coerente com a necessidade de identificar relação com a DP, caracterizar mecanismo, reconhecer flutuações e observar fatores modificadores como sono e complicações motoras.

Em indivíduos com parkinsonismo associado a contextos genéticos ou metabólicos, como variantes de GBA1 e doença de Gaucher, o instrumento deverá ser utilizado com atenção particular ao diagnóstico diferencial. A existência de um fator de risco genético ou de uma doença lisossomal não torna automaticamente a dor “relacionada à DP”. Para futuras etapas de desenvolvimento do MIADOR-DP, pode ser útil registrar modificadores etiológicos e genéticos como variáveis contextuais, sem convertê-los em domínio de pontuação antes que sua relevância para o fenótipo doloroso seja demonstrada empiricamente (HERTZ; CHEN; SIDRANSKY, 2024; OLIVEIRA et al., 2026).

Entretanto, o termo “metainstrumento” e a estrutura proposta precisam ser acompanhados de uma trajetória metodológica robusta. Antes de uso como ferramenta clínica validada, são necessários estudos de validade de conteúdo com especialistas e pacientes; análise de clareza, pertinência e representatividade dos itens; pré-teste; avaliação de confiabilidade interavaliadores e teste-reteste; análise de consistência interna quando aplicável; validade de construto; validade de critério quando houver padrão comparador; responsividade; interpretabilidade; tempo de aplicação; viabilidade e desempenho em diferentes estágios da DP.

Também será importante definir como o MIADOR-DP se relaciona com instrumentos já existentes. Sua contribuição potencial não deve ser formulada como substituição automática da KPPS, KPPQ ou PD-PCS, mas como hipótese de integração. Estudos futuros poderão verificar se o metainstrumento reduz tempo de avaliação, melhora concordância diagnóstica, aumenta identificação de mecanismos mistos ou facilita comunicação interprofissional sem perda de validade.

8.4 O MIADOR-DP no modelo integrador: fenótipo clínico, não biomarcador

No modelo aqui proposto, o MIADOR-DP ocupa a camada downstream de fenotipagem clínica. Sua função potencial não é inferir variante genética, atividade lisossomal, concentração de alfa-sinucleína ou estado neuroquímico; tais dimensões exigem métodos laboratoriais, genéticos, de imagem ou neurofisiológicos próprios. O valor esperado do instrumento é organizar a manifestação clínica final — relação da dor com a DP, mecanismo predominante, complicações motoras, sono e outros domínios — de maneira reprodutível e útil à tomada de decisão.

Essa distinção fortalece, e não reduz, o papel do MIADOR-DP. Em estudos futuros, um instrumento clínico bem validado pode atuar como variável de fenótipo para comparar subgrupos biológicos, por exemplo portadores e não portadores de variantes GBA1, diferentes níveis de atividade da GCase ou perfis de biomarcadores. Se diferenças sistemáticas forem identificadas, será possível testar se determinados contextos moleculares modificam frequência, mecanismo ou temporalidade da dor. Sem essa etapa clínica padronizada, associações entre biomarcadores e dor ficam sujeitas a erro de classificação do desfecho.

Uma estratégia de validação translacional poderia combinar MIADOR-DP com PD-PCS, KPPS/KPPQ, diário ON/OFF, avaliação de neuropatia, testes sensoriais quantitativos e medidas de sono e funcionalidade. Em coortes de pesquisa, dados genéticos e biomarcadores poderiam ser acrescentados como variáveis explicativas. O objetivo seria avaliar validade e utilidade clínica do MIADOR-DP sem transformar o instrumento em marcador de etiologia que ele não foi desenhado para medir.

Quadro 2 – Comparação conceitual entre instrumentos de avaliação da dor na DP

Fonte: elaboração própria com base em Chaudhuri et al. (2015), Mylius et al. (2021), Sartori et al. (2021; 2023) e UNIFESP (2026).

9 DISCUSSÃO: DA VULNERABILIDADE MOLECULAR À FENOTIPAGEM DA DOR

A principal contribuição conceitual desta revisão é propor que a heterogeneidade da dor na DP seja examinada em múltiplos níveis, evitando tanto o reducionismo dopaminérgico quanto a extrapolação de um único mecanismo molecular. O eixo GBA1–GCase–lisossomo–alfa-sinucleína é utilizado como modelo de vulnerabilidade porque dispõe de forte sustentação genética e celular e de uma conexão clínica singular com a doença de Gaucher. Contudo, a maioria das pessoas com DP não apresenta doença de Gaucher, e nem todo portador de variante GBA1 desenvolve parkinsonismo. Portanto, esse eixo deve ser entendido como uma janela para mecanismos compartilhados de proteostase e degeneração, e não como explicação universal da DP ou de sua dor (HERTZ; CHEN; SIDRANSKY, 2024; GAN-OR, 2026).

O elo entre GBA1 e dor permanece mais incerto do que o elo entre GBA1 e risco de DP. A revisão de Alizadeh et al. (2023) identificou relatos de dor como sintoma inicial ou particularmente problemático em GBA1-PD, mas salientou a heterogeneidade dos estudos e a ausência de padronização de desfechos. Essa assimetria de evidência é central para nossa tese: existe fundamento para investigar GBA1 como modificador do fenótipo doloroso, mas ainda não para utilizar a presença de dor como marcador de GBA1 nem para atribuir a ela mecanismo lisossomal específico.

A ponte mais plausível entre vulnerabilidade molecular e dor ocorre em nível de redes. Disfunção lisossomal e acúmulo de alfa-sinucleína podem contribuir para perda e disfunção neuronal em circuitos dopaminérgicos e não dopaminérgicos; esses circuitos, por sua vez, participam de saliência, integração sensorimotora, resposta emocional e controle descendente da nocicepção. A alteração crônica desse ambiente pode modificar a plasticidade sináptica e capacidade de inibição, favorecendo a sensibilização em alguns indivíduos. Esse raciocínio é compatível com modelos contemporâneos que tratam a dor na DP como fenômeno de rede e que recomendam classificação nociceptiva, neuropática e nociplástica para orientar tratamento (NARDELLI et al., 2024; TINAZZI et al., 2025).

O MIADOR-DP pode tornar essa hipótese empiricamente testável se demonstrar validade. Em vez de ser apresentado como consequência direta do eixo GBA1–lisossomo, ele pode funcionar como ferramenta de captura padronizada do desfecho clínico. A partir daí, estudos prospectivos poderão avaliar se subgrupos definidos por genética, atividade enzimática, biomarcadores de alfa-sinucleína, perfil de neurotransmissão ou neurofisiologia apresentam distribuições diferentes de dor nociceptiva, neuropática, nociplástica ou mista. Tal desenho aproxima a avaliação assistencial de uma lógica de medicina de precisão sem confundir associação, mediação e causalidade.

Essa proposta também reforça a integração Medicina–Enfermagem. A dimensão molecular e diagnóstica requer interpretação neurológica, genética e clínica; a dimensão fenotípica exige observação longitudinal de horários de medicação, flutuações, sono, mobilidade, funcionalidade e experiência do paciente. A Enfermagem pode contribuir decisivamente para a qualidade dessa camada fenotípica, enquanto a Medicina integra diagnóstico diferencial, mecanismos e estratégia terapêutica. O modelo, portanto, não hierarquiza profissões, mas distribui níveis de informação que precisam convergir para uma decisão centrada no paciente.

10 IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS ORIENTADAS POR MECANISMOS

A principal consequência prática da classificação por mecanismos é evitar tratamento indiferenciado. A presença de dor em uma pessoa com DP não significa que o sintoma deva ser tratado exclusivamente com ajuste dopaminérgico ou com analgésico genérico. A intervenção deve partir de três perguntas: a dor é relacionada à DP? qual mecanismo predomina? qual é a carga funcional e psicossocial do sintoma?

Quando a dor acompanha rigidez, distonia ou períodos OFF, a revisão do controle motor e da distribuição temporal da terapia dopaminérgica pode ser pertinente. Em dor musculoesquelética, estratégias de exercício, fisioterapia, mobilidade, correção de fatores biomecânicos e tratamento de comorbidades osteoarticulares podem assumir papel central. Em dor neuropática, é necessário identificar etiologia e aplicar estratégias específicas conforme diretrizes clínicas, levando em conta idade, cognição, risco de quedas e polifarmácia. Em quadros com forte componente nociplástico, intervenções multimodais voltadas à atividade física, sono, educação, regulação emocional e reabilitação ganham relevância.

A neurociência amplia o raciocínio terapêutico ao mostrar que exercício e aprendizagem motora podem atuar sobre plasticidade e redes, mas isso não equivale a prescrever “substâncias cerebrais”. Dopamina, serotonina, noradrenalina, glutamato, GABA, opioides endógenos e BDNF são componentes de sistemas complexos. A manipulação farmacológica de um desses sistemas pode produzir efeitos motores, cognitivos, autonômicos ou psiquiátricos e deve ser baseada em evidência, indicação e acompanhamento.

10.1 Rotigotina e safinamida: modulação dopaminérgica e glutamatérgica na interface com a dor

Entre as opções farmacológicas que ilustram a interface entre controle motor, neurotransmissão e sintomas não motores, a rotigotina e a safinamida merecem consideração específica. Embora nenhuma delas deva ser apresentada como analgésico estabelecido para a dor na Doença de Parkinson, seus mecanismos e os sinais clínicos observados em estudos controlados e análises pós-hoc oferecem um campo particularmente pertinente para uma abordagem orientada por mecanismos. A rotigotina é um agonista dopaminérgico não ergolínico administrado por via transdérmica, com atividade sobre receptores D3, D2 e D1 e liberação contínua ao longo de 24 horas, característica que pode reduzir oscilações de estimulação dopaminérgica e favorecer o controle de sintomas noturnos, matinais e relacionados ao período OFF (ELSHOFF et al., 2015).

No estudo RECOVER, uma análise pós-hoc observou redução da intensidade da dor com rotigotina em comparação ao placebo entre pacientes que apresentavam dor no início do estudo, incluindo o subgrupo com dor moderada a intensa; parte desse efeito pareceu acompanhar melhora da função motora matinal e do sono (KASSUBEK et al., 2014). Entretanto, em ensaio piloto randomizado desenhado especificamente para dor crônica associada à DP, a diferença no desfecho primário de intensidade dolorosa favoreceu numericamente a rotigotina, mas não alcançou significância estatística. Houve, contudo, sinal de maior melhora no domínio de dor relacionada a flutuações da King's Parkinson's Disease Pain Scale e melhora da qualidade de vida, indicando que o possível benefício analgésico permanece plausível, porém ainda não definitivamente demonstrado (RASCOL et al., 2016). Esses achados sustentam maior interesse na rotigotina quando a dor apresenta relação temporal com OFF, distonia, rigidez, sono ou sintomas de início da manhã, sem permitir generalização para todos os fenótipos dolorosos.

A safinamida apresenta racional particularmente compatível com o modelo neuroquímico discutido neste artigo por combinar inibição seletiva e reversível da monoamina oxidase B, aumentando a disponibilidade dopaminérgica, com modulação de canais de sódio e cálcio dependentes de voltagem e redução da liberação excessiva de glutamato. Em análise pós-hoc dos estudos 016 e SETTLE, a safinamida 100 mg/dia esteve associada à redução de aproximadamente 24% no uso individual de tratamentos concomitantes para dor e à melhora de itens do domínio de desconforto corporal do PDQ-39; os autores estimaram que grande parte do efeito observado não era explicada apenas pela melhora motora (CATTANEO et al., 2017). Em seguimento de dois anos, foram observadas melhora de itens relacionados a cãibras ou espasmos dolorosos e sensações desagradáveis de calor ou frio, além de redução de 26,2% no número de tratamentos concomitantes para dor (CATTANEO et al., 2018). Uma análise pós-hoc japonesa também identificou melhora dos sintomas sensoriais dolorosos, sobretudo durante a fase OFF, em pacientes tratados com 50 ou 100 mg/dia como adjuvante à levodopa (TSUBOI et al., 2021).

A comparação entre essas duas estratégias é conceitualmente útil: a rotigotina representa a tentativa de estabilizar a estimulação dopaminérgica por administração transdérmica contínua, enquanto a safinamida combina potencialização dopaminérgica com modulação da hiperatividade glutamatérgica. Para o modelo proposto neste artigo, esses mecanismos reforçam que a dor pode responder de maneira diferente conforme sua relação com flutuações motoras, excitabilidade de redes e sensibilização. Entretanto, a maior parte das evidências específicas sobre dor para ambas as drogas deriva de análises exploratórias ou pós-hoc, e a resposta terapêutica não deve ser utilizada isoladamente para definir mecanismo nociceptivo, neuropático ou nociplástico. Em futuras validações do MIADOR-DP, o registro sistemático do regime dopaminérgico e de fármacos como rotigotina e safinamida poderá permitir investigar se determinados fenótipos de dor apresentam padrões diferenciais de resposta, aproximando a fenotipagem clínica de uma terapêutica verdadeiramente orientada por mecanismos.

O exercício merece destaque por combinar segurança relativa, impacto funcional e plausibilidade neurobiológica. Meta-análises recentes apontam benefícios motores e possíveis alterações de BDNF; contudo, os protocolos são heterogêneos e não há base para afirmar que o exercício, por meio do BDNF, interrompa a neurodegeneração. O benefício mais consistente permanece funcional, associado a mobilidade, equilíbrio, condicionamento e participação.

O eixo GBA1–GCase também vem estimulando estratégias de medicina de precisão direcionadas à homeostase lisossomal, incluindo chaperonas moleculares, moduladores da atividade enzimática, redução de substrato e abordagens gênicas. Entretanto, resultados translacionais e clínicos ainda são heterogêneos, e nenhuma dessas estratégias deve ser apresentada como tratamento estabelecido para a dor na DP. Seu valor no presente artigo é demonstrar que mecanismos upstream podem tornar-se alvos terapêuticos específicos em subgrupos biologicamente definidos, enquanto o manejo da dor continua dependente de fenotipagem e evidência própria para cada mecanismo (GAN-OR, 2026).

Neuromodulação não invasiva e intervenções invasivas, como estimulação cerebral profunda em pacientes adequadamente selecionados, também têm sido investigadas para sintomas motores e dor. Sua indicação deve permanecer individualizada e especializada. A mensagem central é que o tratamento da dor na DP deve ser multimodal, mecanismo-dependente e continuamente reavaliado (RUKAVINA et al., 2021; TINAZZI et al., 2025).

11 PROPOSTA DE FLUXO INTERDISCIPLINAR PARA A PRÁTICA CLÍNICA

Com base na literatura e no racional do MIADOR-DP, propõe-se um fluxo conceitual de avaliação que pode orientar futuras pesquisas: 1) confirmar a presença de dor e estimar sua carga; 2) investigar sinais de alarme e causas não relacionadas à DP; 3) analisar relação temporal com estado ON/OFF, dose de levodopa, distonia e discinesia; 4) caracterizar qualidade e distribuição; 5) classificar componente predominante em nociceptivo, neuropático, nociplástico ou misto; 6) avaliar sono, humor, mobilidade, cognição e funcionalidade; 7) pactuar estratégia terapêutica interdisciplinar; e 8) reavaliar resposta ao longo do tempo.

Nesse fluxo, a Enfermagem pode liderar o rastreamento longitudinal e a padronização dos registros, enquanto a Medicina concentra o diagnóstico diferencial e a integração etiológica e terapêutica, sem excluir a participação de fisioterapia, terapia ocupacional, psicologia, farmácia, fonoaudiologia e educação física. O MIADOR-DP poderá ter valor se demonstrar capacidade de organizar essa informação com baixa carga de aplicação e boa reprodutibilidade.

12 LACUNAS DE CONHECIMENTO E AGENDA DE PESQUISA

Apesar do avanço recente, persistem lacunas importantes. A primeira é a ausência de biomarcadores clínicos que identifiquem de modo simples o mecanismo dominante da dor em cada paciente. A segunda envolve a dificuldade de separar efeitos da neurodegeneração, imobilidade, comorbidades, humor, sono e terapias dopaminérgicas. A terceira é a escassez de ensaios clínicos desenhados especificamente para dor relacionada à DP e estratificados por mecanismo.

No campo da neuroplasticidade, são necessários estudos que combinem desfechos clínicos, neuroimagem, neurofisiologia e biomarcadores, evitando inferências excessivas a partir de BDNF sérico isolado. Investigações longitudinais poderiam determinar se mudanças em conectividade ou controle inibitório descendente acompanham melhora da dor após exercício ou reabilitação.

Outra lacuna relevante é determinar se fatores genéticos e lisossomais modulam o fenótipo doloroso. O relato amazônico de Oliveira et al. (2026) reforça a necessidade de ampliar a representação de populações brasileiras em estudos genéticos, enquanto a revisão de Alizadeh et al. (2023) sugere que formas monogênicas podem apresentar padrões de dor distintos, ainda sem evidência suficiente para conclusões definitivas. Essa lacuna justifica estudos prospectivos que tratem GBA1 como possível modificador de fenótipo, e não como causa presumida de dor.

Uma agenda translacional testável seria comparar pessoas com DP portadoras e não portadoras de variantes GBA1 utilizando, simultaneamente, MIADOR-DP, PD-PCS e KPPS/KPPQ, diários ON/OFF, avaliação de neuropatia e testes sensoriais quantitativos. Em subamostras, poderiam ser incorporadas atividade da GCase, marcadores lipidômicos, biomarcadores de alfa-sinucleína, neuroimagem ou neurofisiologia e medidas relacionadas à plasticidade. Esse desenho permitiria testar três níveis de hipótese: associação entre contexto biológico e fenótipo de dor; mediação por alterações de redes e modulação nociceptiva; e capacidade do MIADOR-DP de discriminar fenótipos clinicamente relevantes.

Para a Enfermagem, há oportunidade de desenvolver modelos de acompanhamento que integrem dor, adesão, horários de medicação, sono e funcionalidade. Estudos de implementação podem avaliar se instrumentos estruturados aumentam a detecção de dor e encaminhamento adequado. Em relação ao MIADOR-DP, a prioridade deve ser a validação metodológica em etapas, seguida de estudos de acurácia clínica, responsividade e impacto assistencial.

Também será importante incluir a perspectiva de pacientes e cuidadores no refinamento do instrumento. Itens considerados tecnicamente relevantes por especialistas podem não refletir a linguagem ou as prioridades das pessoas com DP. Métodos de validade de conteúdo com participação de usuários podem aumentar compreensibilidade e aplicabilidade.

13 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

Por se tratar de estudo de revisão de literatura e análise de fontes públicas, sem recrutamento de participantes ou utilização de dados individuais identificáveis, não há intervenção direta em seres humanos. Caso o MIADOR-DP venha a ser submetido a estudos de validação com participantes, o protocolo deverá ser apreciado por Comitê de Ética em Pesquisa e observar a regulamentação ética vigente no Brasil, incluindo procedimentos de consentimento livre e esclarecido, confidencialidade e proteção de dados.

14 LIMITAÇÕES

Este manuscrito apresenta síntese integrativa e teórica, sem pretensão de equivaler a revisão sistemática exaustiva. A literatura sobre dor na DP utiliza definições, populações e instrumentos heterogêneos, o que dificulta comparações diretas. O modelo GBA1–lisossomo–alfa-sinucleína → neurotransmissão → neuroplasticidade → dor é proposto como estrutura heurística e geradora de hipóteses; ele não demonstra causalidade entre GBA1 e dor e não deve ser generalizado a todos os pacientes. Além disso, o MIADOR-DP encontra-se em desenvolvimento e sua descrição disponível é institucional, de modo que não são atribuídas propriedades psicométricas ainda não publicadas.

15 CONCLUSÃO

A dor na Doença de Parkinson deve ser compreendida como fenótipo multidimensional produzido pela interação entre nocicepção periférica, neurodegeneração, redes centrais, sistemas de neurotransmissão, plasticidade, estado motor e fatores psicossociais. A classificação em componentes nociceptivo, neuropático, nociplástico e misto oferece base mais consistente para avaliação e tratamento do que abordagens centradas exclusivamente em intensidade ou localização.

Como contribuição teórica, esta revisão propõe um modelo em duas camadas. A camada upstream reúne vulnerabilidade genética e celular, exemplificada pelo eixo GBA1–GCase–homeostase lisossomal–alfa-sinucleína; a camada downstream reúne disfunções dopaminérgicas e não dopaminérgicas, alterações neuroplásticas e o fenótipo clínico de dor. O modelo reconhece que a evidência para GBA1 e patogênese da DP é substancialmente mais robusta do que a evidência para GBA1 e dor, razão pela qual essa conexão deve permanecer como hipótese investigável, e não como inferência causal.

O MIADOR-DP pode ocupar uma posição estratégica na camada fenotípica caso estudos futuros confirmem validade, confiabilidade, responsividade e viabilidade. Seu potencial reside em padronizar a descrição clínica da dor e permitir que estudos correlacionem esse fenótipo a fatores genéticos, lisossomais, neuroquímicos e neurofisiológicos. Nesse sentido, o instrumento não substitui biomarcadores nem escalas consolidadas durante seu processo de validação; ele pode funcionar como ponte entre observação clínica e pesquisa mecanística.

A integração entre Medicina, Enfermagem e Neurociência cria, portanto, uma agenda de pesquisa capaz de conectar molécula, circuito e experiência do paciente. Estudos prospectivos estratificados por mecanismos e contexto genético poderão testar se determinados perfis biológicos modificam a dor e se a fenotipagem estruturada pelo MIADOR-DP acrescenta valor clínico. Essa passagem de uma revisão descritiva para uma hipótese multiescalar e testável constitui a principal perspectiva de originalidade do presente trabalho.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram não haver conflitos de interesses.

REFERÊNCIAS

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO (UNIFESP). Disciplina de Geriatria e Gerontologia. Dor na Doença de Parkinson: mecanismos, fenótipos e avaliação; apresentação do MIADOR-DP – Metainstrumento de Avaliação da Dor na Doença de Parkinson. São Paulo, 8 out. 2026. Instagram: @geriatriageronto.unifesp. Material institucional de divulgação científica.

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1. Graduado em Medicina- Universidade Federal do Pará (UFPA) - email: alanmelosilva01@gmail.com ↑

2. Graduado em Enfermagem- Centro Universitário Metropolitano da Amazônia (UNIFAMAZ) - email: diegomoraesenfer@hotmail.com ↑

3. Graduanda em Enfermagem - Universidade da Amazônia (UNAMA) - email: francisca.neuroenfa@gmail.com ↑

4. Graduanda em Medicina - Centro Universitário Metropolitano da Amazônia (UNIFAMAZ) - email: najlakhattar@outlook.com ↑

5. Graduando em Medicina - Centro Universitário Metropolitano da Amazônia (UNIFAMAZ) - email: kaetanogarcia15@gmail.com ↑

6. Grauanda em Medicina - Centro Universitário Metropolitano da Amazônia (UNIFAMAZ) - email: clareannav@gmail.com ↑

7. Grauanda em Medicina - Centro Universitário Metropolitano da Amazônia (UNIFAMAZ) - emial: kyala.m.silva@gmail.com ↑

8. Graduado em Enfermagem - Escola superior Madre Celeste (ESMAC) - email: thaylsonjofrey@gmail.com ↑