Patologia pulmonar da COVID-19: uma visão geral dos exames post-mortem

Resumo

Desde dezembro de 2019, um surto de uma nova doença do coronavírus foi relatado na cidade de Wuhan, China. O surgimento de COVID-19 como uma pandemia global despertou o foco para a compreensão desta nova doença. A COVID-19 pode resultar em morte, devido ao dano alveolar difuso e insuficiência respiratória aguda. Desta forma, muitos estudos evidenciaram a importância de determinar as alterações histopatológicas pulmonares em achados de exames post-mortem, a fim de compreender melhor a patogenia da COVID-19. Os achados patológicos são semelhantes a outras formas de infecção viral. As características clínicas, os achados macroscópicos e microscópicos são essenciais para a compreensão da COVID-19. Este estudo objetiva a apresentação de uma análise abrangente sobre os achados patológicos relacionados à COVID-19 em relatos de autópsia, incluindo a origem do patógeno, os mecanismos de transmissão, a patogênese e as manifestações clínicas. Para tal, foi realizada uma revisão bibliográfica com busca por artigos científicos e meios eletrônicos publicados entre 2020 e 2021.

Palavras-chaves: Coronavírus 2019; COVID-19; histopatologia.

Abstract

Since December 2019, an outbreak of a new coronavirus disease has been reported in the city of Wuhan, China. The emergence of COVID-19 as a global pandemic aroused a focus on understanding this new disease. COVID-19 can result in death, due to alveolar damage and diffuse respiratory failure. In this way, studies highlight the importance of many pulmonary histopathological changes in post-mortem examination findings, in order to better understand the pathogenesis of COVID-19. Pathological findings are similar to other forms of viral infection. As clinical features, macroscopic and microscopic findings are essential for understanding COVID-19. This objective study is a comprehensive review of COVID-19-related medical findings in autopsy reports, including pathogen origin, transmission mechanisms, pathogenesis, and clinical manifestations. To this end, a literature review was carried out with scientific articles and electronic media published between 2020 and 2021.

Keywords: Coronavirus 2019; COVID-19; histopathology.

Introdução

Desde a antiguidade, as doenças infecciosas afligem a humanidade. Atualmente, as doenças virais ocupam destaque na medicina e na ciência_, devido à doença do coronavírus 2019 (ENQUIST, 2009; KHALIL e KHALIL, 2020)_. A família do coronavírus, taxonomicamente, é denominada Coronaviridae, e compreende vários vírus zoonóticos que causam doenças humanas, incluindo o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV), o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) (KHALIL e KHALIL, 2020).

A doença do coronavírus 2019 é causada pela nova espécie de coronavírus relacionada à SARS-CoV-2, denominada como COVID-19, que apresenta uma elevada preocupação para a saúde humana (KHALIL e KHALIL, 2020). O novo coronavírus foi reconhecido pela primeira vez na cidade de Wuhan, na China, em dezembro de 2019, onde um grupo de pessoas que visitaram o mercado de frutos do mar desenvolveram uma grave pneumonia (WU et al.,2020). Os fatores que estão relacionados ao surgimento dessa doença na China foram: o vasto território associado à condição climática e à biodiversidade; os morcegos que vivem próximos aos humanos são hospedeiros do coronavírus; cultura alimentar chinesa (FAN et al.,2019).

A doença se espalhou rapidamente por todos os seis continentes, assim a COVID-19 foi declarada como uma pandemia em 11 de março de 2020 pela Organização Mundial da Saúde (WORLD HEALTH ORGANIZATION,2020). As manifestações clínicas mais comuns são febre, tosse, fadiga, produção de escarro e dispneia. As manifestações clínicas menos comuns incluem cefaleia, miastenia, dispneia, dor de garganta e dor pleurítica (SAMUDRALA et al.,2020). Ademais alguns pacientes são descritos como tendo SARS-CoV-2 típica, outros possuem apresentações atípicas (KONOPKA et al.,2020).

O principal meio de transmissão é através da via respiratória por inalação de gotículas ou aerossóis. Outras formas de infecção ocorrem mediante superfícies infectadas e fômites. O risco de infecção aumenta muito com a exposição demorada ou repetida (MOHANTY et al.,2020). O ciclo típico de infecção viral começa com a ligação do vírus à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) que é predominantemente expressa nas células epiteliais do trato respiratório, células endoteliais e em outros tipos de células (LUKASSEN et al.,2020).

A variabilidade de manifestações clínicas é facilitada pela fusão das membranas virais e celulares interferindo nos processos fisiológicos das células, principalmente no trato respiratório (HOFFMANN et al.,2020). O dano alveolar difuso (DAD) é a manifestação histológica primária de doença pulmonar grave em pacientes com COVID-19. Desta forma, o exame anatomopatológico obtido sobretudo por autópsia tem contribuído como uma ferramenta importante para compreender a fisiopatologia da doença. O exame microscópico desempenha uma importante função no diagnóstico e na descoberta da fisiopatologia da COVID-19, já que no exame macroscópico não é possível diferenciar os danos gerados pela COVID-19 de outras patologias (KONOPKA et al.,2020).

Métodos

A abordagem metodológica é uma revisão bibliográfica acerca dos achados patológicos (macroscópicos e microscópicos) da COVID-19 associados ao dano alveolar difuso, por meio de pesquisas nas plataformas virtuais PubMed, Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). O levantamento da bibliografia focou nas publicações dos anos de 2020 e 2021. Os descritores buscados foram “COVID-19”, “Coronavírus”, “SARS-CoV-2”, “Pulmonary pathology and COVID-19”, “Autopsy and COVID-19”, “Diffuse alveolar damage and COVID-19”.

Patógeno

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) é um membro da família Coronaviridae, da ordem Nidovirales e da subfamília Coronavirinae. O SARS-CoV-2 é um novo tipo do gênero dos betacoronavírus, apresentando 79% de sequência genômica do SARS-CoV e 50% com MERS-CoV, outros tipos de coronavírus conhecidos previamente. São vírus de RNA de fita simples envelopados (tamanho de 60 a 220 nm) com estruturas semelhantes a coroas em sua superfície (PATEL et al.,2020).

Geneticamente, possuem seis quadros funcionais de leitura aberta, em inglês open reading frame (ORFs), que estão ordenados de 5' a 3': replicase (ORF1a/ORF1b), spike (S), envelope (E), membrana (M) e nucleocapsídeo (N) (LI et al., 2020). A maioria das proteínas codificadas pelo SARS-CoV-2 tem um comprimento semelhante às proteínas correspondentes no SARS-CoV. Dos quatro genes estruturais, o SARS-CoV-2 é divergente do SARS-CoV pela presença da proteína S. Esta é uma glicoproteína transmembrana necessária para a entrada na célula hospedeira, sendo um local de frequência mutacional relativamente alta. O gene da replicase cobre dois terços do genoma 5' e codifica uma grande poliproteína (pp1ab), que é clivada proteoliticamente em 16 proteínas não estruturais que estão envolvidas na transcrição e replicação do vírus (HU et al., 2020).

Vias de transmissão

A transmissão do SARS-CoV-2 ocorre principalmente pelo contato direto, indireto ou próximo entre indivíduos, por meio de secreções da boca e do nariz, incluindo gotículas (>5 μm) e aerossóis (<5 μm). Indivíduos infectados, independentemente do desenvolvimento de COVID-19, podem disseminar o vírus (CARBONE et al., 2021).

Durante a fala, pacientes infectados liberam gotículas e partículas de aerossol, que podem permanecer suspensas no ar por períodos prolongados e alcançar profundamente os pulmões após a inalação (HU et al., 2020). Altas cargas virais no trato respiratório favorecem a contaminação do ar e de superfícies, sendo a estabilidade do vírus no ambiente um importante fator de transmissão. O SARS-CoV-2 já foi detectado no ar, em superfícies domésticas e em águas residuais e esgotos (PATEL et al., 2020).

A detecção de vírus viável na urina e nas fezes sugere a possibilidade de disseminação ambiental por meio da água, do solo e de outros compartimentos ambientais (BASAVARAJU et al., 2021). Assim, a eliminação viral por secreções respiratórias, urina e fezes contribui para a ampla contaminação ambiental pelo SARS-CoV-2 (LONG e AYE, 2021).

Patogênese

A entrada do SARS-CoV-2 na célula envolve adesão, ligação ao receptor, fusão ou internalização e transporte ao sítio de replicação. Inicialmente, o vírus liga-se a receptores de adesão, concentrando-se na superfície celular, e posteriormente ao receptor de entrada, promovendo a fusão das membranas viral e celular e a liberação da nucleoproteína viral no citoplasma (SYNOWIEC et al., 2021).

A proteína S é responsável pela ligação ao receptor e pelo tropismo celular. A infecção ocorre principalmente pela interação da proteína S com a ACE2, seguida da clivagem por proteases da célula hospedeira, como furina, TMPRSS2 e catepsinas L ou B. Outras proteínas, como a neuropilina-1, também participam da entrada viral. Após a clivagem, a proteína S promove a fusão da membrana e a liberação do genoma viral na célula (LONG e AYE, 2021).

Embora os pulmões sejam o principal órgão acometido, a expressão de ACE2 é limitada nesse tecido, sendo também encontrada no intestino delgado, rins, coração, testículos, tireoide, tecido adiposo, pâncreas e outros órgãos (ZHOU et al., 2020). A elevada expressão em cardiomiócitos e células tubulares renais contribui para a disfunção multiorgânica observada na COVID-19, evidenciando seu caráter sistêmico (SYNOWIEC et al., 2021).

Após a entrada celular, o genoma viral é traduzido e processado por proteases virais, originando proteínas necessárias à replicação e à síntese do RNA viral. Essas proteases também clivam proteínas humanas, contribuindo para a virulência. Após a montagem viral, os betacoronavírus utilizam uma via lisossomal dependente de Arl8 para deixar a célula, enquanto a desacidificação dos lisossomos pode evitar a clivagem proteolítica e interferir na apresentação de antígenos (LONG e AYE, 2021).

Manifestações clínicas

A infecção pelo SARS-CoV-2 pode manifestar-se como portadores assintomáticos, doença respiratória aguda ou pneumonia em diferentes graus de gravidade (XAVIER et al., 2020).

Indivíduos assintomáticos podem transmitir o vírus, embora ainda não esteja esclarecido se permanecem assintomáticos durante todo o curso da infecção ou apenas em sua fase inicial (LAI et al., 2020). Os sintomas geralmente surgem após um período de incubação de 1 a 14 dias, em média cinco dias (HU et al., 2020; SAMUDRALA et al., 2020).

Homens e indivíduos com mais de 60 anos apresentam maior suscetibilidade à infecção (SAMUDRALA et al., 2020). Idosos e pacientes com comorbidades, especialmente hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, doenças cardiovasculares e renais, possuem maior risco de evolução para pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo e disfunções cardíaca, renal e hepática (HU et al., 2020; RASHEDI et al., 2020; XAVIER et al., 2020). A hipertensão arterial sistêmica foi a comorbidade mais frequente, seguida pelo diabetes mellitus (LAI et al., 2020).

As manifestações clínicas mais comuns incluem febre, tosse, fadiga, produção de escarro e dispneia. Sintomas menos frequentes compreendem cefaleia, miastenia, dor de garganta e dor pleurítica (SAMUDRALA et al., 2020). Anosmia e hipogeusia também foram descritas (HU et al., 2020), enquanto náuseas e vômitos são menos comuns (SAMUDRALA et al., 2020). Sinais de gravidade, como febre alta, taquipneia e dispneia, exigem maior atenção da equipe médica (XAVIER et al., 2020).

Patologia das lesões pulmonares na COVID-19

O número de artigos publicados na literatura acadêmica sobre as características patológicas da COVID-19 ainda é escasso, sendo a maioria desses periódicos derivada de biópsias post-mortem e a minoria de biópsias limitadas ou completas (tabela 1) (MOHANTY et al.,2020).

Tabela 1 - Artigos que relatam os achados patológicos em exames post-mortem de pacientes com COVID-19 

*Não foi mencionado o tipo de biopsia;

**Não foi mencionado o tipo de autopsia.

O primeiro estudo que investigou as características patológicas foi realizado por um grupo chinês em fevereiro de 2020, através de biópsia do tecido pulmonar. Um homem de 50 anos foi internado apresentando febre, calafrio, tosse, fadiga e dispneia. Apesar de receber tratamento padrão, o paciente evoluiu para óbito por infecção grave relacionada ao SARS-CoV-2. O exame histológico evidenciou dano alveolar difuso bilateral com exsudato de fibromixoide celular. O tecido do pulmão direito mostrou descamação acentuada de pneumócitos e presença de membrana hialina, enquanto o pulmão esquerdo apresentava edema e formação de membrana hialina, sugestivos de síndrome do desconforto respiratório agudo em fase inicial. O infiltrado inflamatório mononuclear intersticial com predominância de linfócitos foi observado em ambos os pulmões. As células sinciciais multinucleadas com pneumócitos atípicos e alterações citopáticas virais foram outros achados microscópicos encontrados. (XU et al.,2020)

Em seguida, outro grupo chinês publicou um estudo mais detalhado, no qual as amostras de tecido foram coletadas através de biópsia de quatro pacientes com doenças crônicas ou imunossupressão. Os quatro pacientes apresentaram dano alveolar difuso. Os casos 1, 2 e 3 mostraram formação de membrana hialina, congestão vascular e infiltrado inflamatório, enquanto o caso 4 apresentou grandes áreas de hemorragia intra-alveolar. (TIAN et al., 2020)

A macroscopia começou a ser relatada em um estudo de autópsia realizado em um paciente asmático de 37 anos. No exame macroscópico, os pulmões demonstraram aumento do peso, obstrução das vias aéreas por muco e consolidação do parênquima pulmonar. O exame microscópico demonstrou dano alveolar difuso caracterizado por espessamento intersticial, edema, hiperplasia de pneumócitos e membranas hialinas. Trombos de fibrina também foram identificados em pequenos vasos pulmonares com dano endotelial. (KONOPKA et al.,2020)

Foi relatada a morte súbita de uma mulher de 58 anos com obesidade, asma leve e diabetes mellitus tipo 2. A macroscopia dos pulmões foi caracterizada por aumento de peso, edema, textura mais firme, presença de muco espesso nas vias aéreas e áreas de hemorragia. O exame microscópico relatou septo alveolar inflamado, hiperplasia de pneumócitos, membrana hialina, inflamação mononuclear septal, fibrina alveolar, macrófagos intra-alveolares e pneumócitos reativos. Neste caso, a hemorragia alveolar aguda foi descrita. (LACY et al.,2020)

Outro artigo publicou características histológicas semelhantes aos estudos anteriores, como dano alveolar difuso e microtrombos capilares em um paciente de 65 anos sem doença crônica. A macroscopia não foi relatada nesse estudo. (SHAO et al.,2020)

Alterações mais detalhadas surgiram em um artigo realizado em maio de 2020 através da autópsia de uma mulher japonesa de 84 anos. Macroscopicamente os pulmões apresentaram consolidação e discreto espessamento pleural. A análise histológica revelou as fases exsudativa e organizada do dano alveolar difuso. A fase exsudativa apresentava membranas hialinas evidentes, enquanto a fase organizada revelou metaplasia escamosa, organização da membrana hialina e infiltrado inflamatório. Hemorragia intra-alveolar, congestão vascular, hiperplasia de pneumócitos tipo 2, células sinciciais multinucleadas e hemofagocitose também foram observadas. (ADACHI et al.,2020)

Uma mulher de 31 anos portadora de obesidade mórbida foi encontrada inconsciente durante a pandemia. O corte macroscópico revelou áreas heterogêneas de consolidação esbranquiçada. O exame microscópico descreveu dano alveolar difuso de padrão heterogêneo, com edema, membranas hialinas, depósitos de fibrina, hiperplasia de pneumócitos tipo 2, macrófagos intralveolares e áreas focais de hemorragia intralveolar. O estudo destacou a distribuição heterogênea da doença. (AGUIAR et al.,2020)

Um estudo realizado na cidade alemã de Hamburgo forneceu uma visão geral de 80 autópsias em pessoas infectadas por SARS-CoV-2. Os falecidos apresentavam principalmente sobrepeso ou obesidade e doenças cardiovasculares ou pulmonares. O aumento do tamanho e do peso dos pulmões foi um achado frequente. Histologicamente, o DAD, a hiperplasia de pneumócitos tipo 2, o exsudato e as membranas hialinas estavam presentes, enquanto a fibrose e a metaplasia escamosa ocorreram em fases mais avançadas. (EDLER et al.,2020)

Em apenas um caso, o câncer de pulmão foi relatado em um paciente de 81 anos com múltiplas comorbidades. O exame macroscópico demonstrou parênquima congestionado associado a alterações enfisematosas. O exame microscópico evidenciou acometimento pulmonar difuso na fase exsudativa do DAD, com membrana hialina, metaplasia escamosa e alterações relacionadas à neoplasia pulmonar. (SEKULIC et al.,2020)

Um estudo descreveu as alterações histológicas pulmonares de diversos vírus comparando-as com a COVID-19. Edema, deposição de fibrina, inflamação, membrana hialina, trombos, hemorragia e inclusões virais foram descritos como achados frequentes dos danos alveolares induzidos por vírus. (MANSUETO,2020)

Outro estudo mostrou uma série de autópsias realizadas em 32 pacientes com idade média de 68 anos. No geral, 75% dos pacientes apresentavam DAD nas fases exsudativa e proliferativa. Todos os casos apresentavam hiperplasia de pneumócitos tipo II e metaplasia escamosa brônquica. A macroscopia mostrou aumento do peso dos pulmões e a lesão pulmonar foi considerada a principal causa de morte. (ELSOUKKARY et al.,2020)

Um painel representativo dos achados histopatológicos foi relatado em 12 casos de autópsia na Itália. Ao exame microscópico observou-se a fase de organização do dano alveolar difuso associada ao infiltrado inflamatório crônico intersticial e perivascular. Os aspectos microtrombóticos também foram observados. (DELL’AQUILA et al.,2020)

Um estudo realizado em Londres descreveu os principais achados pulmonares observados na COVID-19, incluindo dano alveolar difuso nas fases de congestão, proliferação e organização. A fase de congestão é marcada por congestão vascular e edema, a fase proliferativa por infiltrado linfocitário e hiperplasia de pneumócitos tipo 2, e a fase de organização pela formação da membrana hialina. O aumento do peso pulmonar foi um dos principais achados macroscópicos. (SEKHAWAT et al.,2020)

O DAD é uma das principais características relatadas na COVID-19, ocorrendo com maior frequência na fase exsudativa. Entretanto, trata-se de um achado comum nas patologias pulmonares infecciosas e não infecciosas. A fase exsudativa caracteriza-se por edema e formação de membrana hialina, enquanto a fase proliferativa demonstra proliferação de fibroblastos, deposição de matriz extracelular e acúmulo de fibrina intra-alveolar. Também foram observados infiltrado inflamatório vascular e trombose. (ZARRILLI et al.,2021)

Um estudo publicado em fevereiro de 2021 produziu uma revisão de autópsias de casos fatais de COVID-19. A maioria dos pacientes era idosa e apresentava comorbidades. O exame macroscópico descreveu aumento do peso pulmonar, edema, consolidações e hemorragia. Histologicamente destacaram-se a fase exsudativa do DAD, membrana hialina, hemorragia intra-alveolar, necrose e hiperplasia de pneumócitos tipo 2. (BOSMULLER et al.,2021)

Um estudo publicado em maio de 2021 descreveu uma revisão de autópsias relacionadas à COVID-19. O principal padrão histológico observado foi o DAD, caracterizado por edema, lesão epitelial e vascular, necrose, exsudato e formação de membranas hialinas. A hiperplasia de pneumócitos tipo 2 e a proliferação fibroblástica foram observadas em fases posteriores. O edema pulmonar manifesta-se macroscopicamente pelo aumento do peso dos pulmões. (BORCZUK, 2021)

Considerações finais

O novo coronavírus SARS-CoV-2 é o agente etiológico da COVID-19 que afeta, principalmente, o trato respiratório inferior, cujos primeiros casos foram relatados em dezembro de 2019 na China. Desde então, o vírus se disseminou rapidamente por todas as regiões, causando uma pandemia. A autópsia é indispensável para esclarecer a complexidade desta nova patologia, através dos achados macroscópicos e microscópicos que fornecem informações essenciais sobre a sua patogenia. O principal padrão histológico observado na autópsia na lesão pulmonar por COVID-19 é o dano alveolar difuso como parte da síndrome do desconforto respiratório agudo. A observação microscópica fornece um amplo espectro de achados patológicos que não são diferentes ou peculiares em muitas doenças virais. A fase de edema é evidente ao exame macroscópico pelo aumento do peso dos pulmões. Por fim, esta revisão resume brevemente o conhecimento atual da patologia pulmonar da COVID-19 e baseia-se na análise dos autores através de exames post-mortem.

Conflito de interesses

Os autores declaram não possuir interesses pessoais, comerciais, políticos ou financeiros neste manuscrito.

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1. Residente em Clínica Médica pelo Hospital Municipal Doutor Munir Rafful. Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina de Campos. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-8137-5937. Lattes: http://lattes.cnpq.br/5929124566481644. ↑

2. Graduando em Medicina pelo Centro Universitário de Volta Redonda - UniFOA. Graduado em Psicologia pela Universidade Federal Fluminense - UFF. Instituição/Afiliação: Centro Universitário de Volta Redonda - UniFOA, Brasil. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-5231-1568. Lattes: http://lattes.cnpq.br/7902869802100800. ↑

3. Graduado em Medicina pelo Centro Universitário de Volta Redonda - UniFOA, Título de Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Mestrado Profissional em Ensino em Ciências da Saúde e do Meio Ambiente - UniFOA. Instituição/Afiliação: Centro Universitário de Volta Redonda - UniFOA, Brasil. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8657-2656. Lattes: http://lattes.cnpq.br/6250164881396937. ↑