Inibidores de SGLT2 e proteção renal: evidências científicas e impacto na progressão da doença renal crônica.

RESUMO: A doença renal crônica configura uma condição de elevada relevância epidemiológica, caracterizada pela deterioração persistente da função renal e associada a maior probabilidade de complicações cardiovasculares e desfechos fatais. Nesse contexto, os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) destacam-se como uma estratégia terapêutica capaz de retardar a progressão da doença renal, inclusive em pacientes sem diabetes mellitus. O objetivo deste estudo é analisar as evidências científicas sobre o impacto dos inibidores de SGLT2 na lentificação da progressão da doença renal crônica, considerando os desfechos relacionados à função renal, à albuminúria, aos mecanismos de renoproteção e à segurança terapêutica. Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, de abordagem qualitativa e caráter descritivo, direcionada a publicações dos últimos dez anos. A síntese contempla ensaios clínicos randomizados, metanálises, estudos observacionais e diretrizes clínicas pertinentes ao tema. Os estudos avaliados apontam que os inibidores de SGLT2 exercem efeitos nefroprotetores, contribuindo para desacelerar a progressão da disfunção renal, limitar a perda da capacidade de filtração dos glomérulos e controlar a albuminúria em pacientes com diferentes perfis clínicos. Esses benefícios parecem decorrer de mecanismos que ultrapassam o controle glicêmico, incluindo a modulação do feedback tubuloglomerular, a redução da pressão intraglomerular e possíveis efeitos metabólicos e celulares. Apesar do perfil de segurança favorável, a utilização desses medicamentos requer avaliação individualizada, com atenção ao estado volêmico, às infecções genitais e ao risco de cetoacidose em situações específicas. Conclui-se que os inibidores de SGLT2 representam uma alternativa importante na proteção renal, devendo ser considerados no cuidado de pacientes elegíveis, em associação às demais medidas de redução do risco renal e cardiovascular.

Palavras-chave: Doença renal crônica; Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2; Proteção renal.

ABSTRACT: Chronic kidney disease represents a condition of considerable epidemiological importance, characterized by persistent deterioration of renal function and associated with an increased likelihood of cardiovascular complications and fatal outcomes. In this context, sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors have emerged as a therapeutic strategy capable of slowing the progression of kidney disease, including in patients without diabetes mellitus. This study aims to analyze the scientific evidence regarding the impact of SGLT2 inhibitors on slowing the progression of chronic kidney disease, considering outcomes related to renal function, albuminuria, renoprotective mechanisms, and therapeutic safety. This study consists of an integrative literature review with a qualitative approach and descriptive design, focusing on publications from the past ten years. The synthesis encompasses randomized controlled trials, meta-analyses, observational studies, and clinical practice guidelines relevant to the topic. The studies reviewed indicate that SGLT2 inhibitors exert renoprotective effects, contributing to the deceleration of kidney dysfunction progression, the preservation of glomerular filtration capacity, and the reduction of albuminuria in patients with different clinical profiles. These benefits appear to result from mechanisms extending beyond glycemic control, including modulation of tubuloglomerular feedback, reduction of intraglomerular pressure, and potential metabolic and cellular effects. Despite their favorable safety profile, the use of these medications requires individualized assessment, with particular attention to volume status, genital infections, and the risk of ketoacidosis in specific circumstances. It is concluded that SGLT2 inhibitors represent an important therapeutic option for renal protection and should be considered in the management of eligible patients, in combination with other measures aimed at reducing renal and cardiovascular risk.

Keywords: Chronic kidney disease; Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors; Renal protection.

1. INTRODUÇÃO

A doença renal crônica (DRC) caracteriza-se por alterações estruturais ou funcionais dos rins persistentes por, pelo menos, três meses, com repercussões sobre a saúde. Sua progressão está associada ao declínio da taxa de filtração glomerular, ao aumento da albuminúria, ao maior risco de eventos cardiovasculares e, nos estágios avançados, à necessidade de terapia renal substitutiva. Nesse contexto, a identificação de estratégias terapêuticas capazes de preservar a função renal e retardar a evolução da doença constitui uma prioridade clínica. As recomendações internacionais enfatizam a avaliação integrada da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), da albuminúria e das condições clínicas individuais para orientar o tratamento e o acompanhamento dos pacientes¹.

Entre as abordagens farmacológicas disponíveis, os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) destacam-se pelo potencial de proteção renal e cardiovascular. Inicialmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, esses medicamentos passaram a ocupar uma posição relevante no manejo da DRC em razão de seus benefícios sobre a progressão da doença, inclusive em pacientes sem diabetes. Essa ampliação de suas indicações terapêuticas representa um avanço na abordagem da doença renal, ao evidenciar que seus efeitos ultrapassam o controle glicêmico e podem contribuir para a preservação da função renal em diferentes contextos clínicos^2-4.

A consolidação dessas evidências ampliou o interesse científico pelos efeitos dos inibidores de SGLT2 sobre a evolução da DRC, especialmente quanto à redução de desfechos renais adversos e à desaceleração do declínio da função glomerular. Análises conjuntas de ensaios clínicos reforçam a consistência desses benefícios e sustentam a relevância dessa classe farmacológica na proteção renal⁵. Entretanto, a magnitude dos efeitos pode variar conforme o estágio da doença, a etiologia, os níveis de albuminúria e as características clínicas dos pacientes, tornando necessária uma avaliação abrangente dos resultados disponíveis⁶.

Além dos desfechos clínicos, a compreensão dos mecanismos associados à renoproteção e do perfil de segurança dos inibidores de SGLT2 é fundamental para interpretar sua contribuição no tratamento da DRC. A análise integrada desses aspectos permite contextualizar os benefícios observados, reconhecer as particularidades das diferentes populações e identificar questões que ainda demandam investigação científica^1,7.

Diante desse cenário, o presente estudo tem como objetivo analisar, por meio de uma revisão integrativa da literatura, as evidências científicas sobre o impacto dos inibidores de SGLT2 na progressão da doença renal crônica, considerando seus efeitos sobre a função renal, a albuminúria, os mecanismos de renoproteção e os benefícios observados em diferentes perfis de pacientes.

2. METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, de delineamento qualitativo com fins descritivos, cujo objetivo foi analisar as evidências científicas sobre o impacto dos inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) na progressão da doença renal crônica. Foram consideradas publicações dos últimos dez anos, disponíveis gratuitamente em texto completo, indexadas nas bases PubMed, MEDLINE, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Scientific Electronic Library Online (SciELO). A estratégia de busca utilizou descritores e termos livres em português e inglês, combinados pelos operadores booleanos AND e OR, incluindo chronic kidney disease, SGLT2 inhibitors, renal outcomes, kidney disease progression, albuminuria e estimated glomerular filtration rate, além de seus correspondentes em português. Foram elegíveis ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais, revisões sistemáticas, metanálises e diretrizes clínicas relacionados à questão norteadora, enquanto publicações duplicadas, estudos sem relação direta com o objetivo, artigos sem acesso integral gratuito e documentos com informações insuficientes foram excluídos. A seleção dos estudos compreendeu a análise dos títulos e resumos, seguida da leitura integral dos trabalhos potencialmente elegíveis. Os dados extraídos incluíram autoria, ano de publicação, delineamento metodológico, população estudada, intervenção, desfechos avaliados e principais resultados. Por fim, os achados foram sintetizados qualitativamente e organizados em eixos temáticos referentes aos efeitos sobre a função renal e a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), à albuminúria, aos mecanismos de renoproteção, aos diferentes perfis clínicos e etiológicos da doença renal crônica e à segurança terapêutica.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1 Evidências clínicas sobre a proteção renal

Os ensaios clínicos de grande porte estabeleceram uma base consistente para a avaliação dos efeitos renais dos inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2). Os estudos CREDENCE, DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY demonstraram redução de desfechos renais clinicamente relevantes, incluindo a progressão da doença e a deterioração sustentada da função renal. Esses resultados evidenciam que os benefícios dessa classe farmacológica não podem ser explicados exclusivamente pelo efeito hipoglicemiante, uma vez que também foram observados em pacientes sem diabetes mellitus tipo 2^2-4.

As metanálises ampliaram a interpretação desses achados ao reunir resultados de diferentes populações e delineamentos clínicos. Onde, identificaram redução do risco de desfechos renais entre pacientes com doença renal crônica (DRC), incluindo indivíduos com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) reduzida e diferentes níveis de albuminúria. Entretanto, a magnitude do efeito pode variar conforme as características clínicas, a gravidade da doença e o risco basal dos participantes^8,10-12.

Em pacientes com doença renal diabética, as evidências também apontam para benefícios renais e cardiovasculares associados aos inibidores de SGLT2. A metanálise de Kaze et al. avaliou conjuntamente os desfechos de eficácia e segurança, reforçando a importância de considerar tanto os benefícios clínicos quanto os possíveis eventos adversos durante o planejamento terapêutico⁹.

A utilização dessa classe farmacológica em pacientes com DRC avançada também foi investigada. Cao et al. identificaram benefícios relacionados aos desfechos renais em indivíduos com função renal significativamente reduzida, embora a interpretação desses resultados deva considerar os critérios de inclusão dos ensaios, a heterogeneidade dos estudos e as características das populações analisadas. Dessa forma, a aplicação clínica dos achados deve ser orientada pela avaliação individualizada do paciente^10,12.

Revisões sistemáticas adicionais reforçam os benefícios renais e cardiovasculares dos inibidores de SGLT2 em pacientes com DRC, com ou sem diabetes mellitus tipo 2. Contudo, a ausência de diferenças estatisticamente significativas entre subgrupos não comprova, isoladamente, equivalência absoluta dos efeitos entre todas as etiologias da doença e categorias de risco. A interpretação deve considerar a precisão das estimativas, a representação dos subgrupos e a possibilidade de diferenças clínicas entre as populações estudadas^11,12.

Uma metanálise publicada em 2025 avaliou os desfechos renais em diferentes categorias de risco da classificação KDIGO e de albuminúria. Os resultados contribuíram para ampliar a compreensão dos efeitos dos inibidores de SGLT2 em distintos estratos de risco. Entretanto, a representação variável de determinados grupos sem diabetes e a heterogeneidade na definição dos desfechos compostos constituem aspectos importantes para a interpretação dos resultados¹².

Em conjunto, as evidências sustentam o potencial dos inibidores de SGLT2 para reduzir o risco de progressão da DRC. Entretanto, o benefício absoluto depende do risco basal, da etiologia da doença, da função renal inicial e das condições clínicas associadas. Essa distinção é fundamental para evitar generalizações e orientar uma abordagem terapêutica individualizada, conforme as recomendações clínicas vigentes^1,7,10-12.

3.2 Efeitos sobre a taxa de filtração glomerular e a progressão da DRC

A TFGe é um dos principais parâmetros utilizados para acompanhar a evolução da DRC. Sua redução sustentada pode indicar perda progressiva da função renal e aumento do risco de falência renal. Por esse motivo, a avaliação dos efeitos dos inibidores de SGLT2 deve considerar tanto as alterações observadas no início do tratamento quanto a trajetória da função renal durante o acompanhamento prolongado^1,3,4.

A análise pré-especificada do estudo DAPA-CKD demonstrou que a dapagliflozina reduziu a velocidade de declínio da função renal em pacientes com DRC, incluindo indivíduos com e sem diabetes mellitus tipo 2. Esse resultado reforça que os efeitos renoprotetores da classe não dependem exclusivamente da presença de diabetes e contribui para a compreensão de sua aplicação em diferentes contextos clínicos¹³.

No estudo EMPA-KIDNEY, análises adicionais demonstraram que a empagliflozina reduziu a velocidade de perda crônica da TFGe, complementando os resultados relativos aos desfechos compostos de progressão da doença. A avaliação da trajetória funcional permite distinguir as alterações iniciais da TFGe dos efeitos observados durante o tratamento prolongado, oferecendo uma perspectiva mais abrangente sobre a evolução da função renal^4,14.

Uma redução inicial da TFGe pode ocorrer após o início de um inibidor de SGLT2 em decorrência de alterações hemodinâmicas intraglomerulares. Esse fenômeno, quando compatível com a resposta hemodinâmica esperada, não deve ser interpretado automaticamente como lesão renal aguda. Entretanto, a alteração exige avaliação clínica, considerando sua magnitude, o estado volêmico, a pressão arterial, os medicamentos concomitantes e a presença de sinais ou sintomas que possam indicar deterioração clínica^1,16,17.

Dessa forma, a monitorização da TFGe deve ser realizada considerando o contexto clínico global. A trajetória da função renal ao longo do tempo, associada à avaliação da albuminúria e das condições clínicas, oferece informações mais abrangentes do que a análise isolada de uma única medida laboratorial. Essa abordagem é coerente com as recomendações para avaliação e acompanhamento da DRC^1,13,14.

3.3 Albuminúria como marcador de risco e resposta terapêutica

A albuminúria constitui um importante marcador de lesão renal e está associada ao risco de progressão da DRC e de eventos cardiovasculares. Sua avaliação integra a estratificação do risco renal, enquanto a redução durante o tratamento pode indicar uma resposta favorável. Entretanto, a melhora desse marcador não deve ser interpretada isoladamente como garantia de prevenção da falência renal^1,7.

Na análise pré-especificada do estudo DAPA-CKD, a dapagliflozina reduziu a excreção urinária de albumina em pacientes com e sem diabetes mellitus tipo 2, demonstrando efeito sobre esse marcador em diferentes perfis clínicos. Esse resultado complementa as evidências de preservação da função renal e é compatível com a participação de mecanismos hemodinâmicos nos efeitos renoprotetores dos inibidores de SGLT2^15-17.

A magnitude da redução da albuminúria pode variar conforme os valores basais, a etiologia da DRC e os tratamentos concomitantes. Por isso, a resposta desse marcador deve ser interpretada em conjunto com a TFGe, a pressão arterial e a evolução clínica. Embora seja útil para o acompanhamento e a estratificação do risco, a albuminúria não deve ser utilizada como único critério para determinar a eficácia terapêutica^1,7,15.

3.4 Mecanismos de renoproteção além do controle glicêmico

Os inibidores de SGLT2 bloqueiam a reabsorção de glicose e sódio no túbulo proximal renal, aumentando a entrega de solutos à mácula densa e modulando o feedback tubuloglomerular. Esse processo contribui para alterações na hemodinâmica glomerular, incluindo a redução da pressão intraglomerular e da hiperfiltração, mecanismos envolvidos na progressão de determinadas doenças renais¹⁶.

Entretanto, a renoproteção provavelmente resulta da combinação de diferentes efeitos fisiológicos. Entre os mecanismos propostos estão alterações no metabolismo energético renal, na autofagia, na homeostase celular, na atividade simpática e na função microvascular. Esses processos podem contribuir para reduzir o estresse metabólico e preservar a integridade do tecido renal, embora a contribuição relativa de cada mecanismo para os desfechos clínicos ainda não esteja completamente estabelecida¹⁷.

Os mecanismos cardiorrenais também podem ajudar a explicar os benefícios dos inibidores de SGLT2 em indivíduos sem diabetes. Entre os efeitos discutidos na literatura estão alterações hemodinâmicas, natriurese, modulação neuro-hormonal, efeitos sobre a eritropoiese e o metabolismo energético, além de possíveis mudanças na função vascular. A diversidade desses efeitos reforça que a atuação farmacológica da classe não se limita à glicosúria ou à redução da glicemia^16,17.

É importante distinguir evidências fisiológicas e experimentais de demonstrações diretas de causalidade clínica. Embora os ensaios clínicos sustentem os benefícios dos inibidores de SGLT2 sobre os desfechos renais, eles não permitem atribuir todo o efeito protetor a um único mecanismo. A interpretação mais consistente é que a renoproteção envolve mecanismos interligados, com participação hemodinâmica e possíveis contribuições metabólicas, celulares e vasculares^3,4,7.

3.5 Benefícios em diferentes etiologias e perfis clínicos

A ampliação das populações estudadas constitui um dos aspectos mais relevantes da literatura sobre os inibidores de SGLT2. Os estudos CREDENCE, DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY demonstraram benefícios em grupos com características distintas, incluindo pacientes com e sem diabetes mellitus tipo 2. Essa convergência é importante porque a DRC apresenta etiologias variadas e não pode ser compreendida apenas como consequência da doença renal diabética^2-4.

As análises do EMPA-KIDNEY que avaliaram a doença renal primária contribuíram para investigar se os efeitos da empagliflozina variavam conforme a causa subjacente da DRC. Os resultados ampliaram a compreensão da aplicação dessa classe em diferentes contextos etiológicos, mas não permitem presumir que todas as doenças renais respondam de maneira idêntica. A interpretação deve considerar as características das populações estudadas e a precisão das estimativas para cada subgrupo¹⁸.

Na prática clínica, a indicação dos inibidores de SGLT2 deve considerar a função renal, a albuminúria, as comorbidades, o risco de progressão, as contraindicações e as recomendações clínicas aplicáveis. As evidências disponíveis favorecem uma abordagem centrada no risco renal e cardiovascular global, em vez de restringir a consideração dessa classe farmacológica exclusivamente ao controle glicêmico^1,7,18,20.

3.6 Evidências observacionais e aplicabilidade clínica

Os ensaios clínicos randomizados fornecem evidências fundamentais sobre a eficácia e a segurança dos tratamentos, enquanto os estudos observacionais complementam essa avaliação ao examinar a efetividade em populações atendidas na prática clínica. Esses estudos permitem investigar pacientes com características mais heterogêneas, diferentes padrões de tratamento e condições clínicas que podem não estar amplamente representadas nos ensaios randomizados. Entretanto, seus resultados exigem interpretação considerando as limitações próprias dos delineamentos observacionais¹⁹.

A revisão sistemática e metanálise de Forbes et al. examinou os desfechos renais associados aos inibidores de SGLT2 em populações do mundo real com diabetes mellitus tipo 2. Os resultados sugeriram associação entre o uso desses medicamentos e melhores desfechos renais em comparação com determinados tratamentos alternativos, ampliando a compreensão de sua aplicabilidade clínica. Por se tratar de evidências observacionais, essas associações não devem ser interpretadas automaticamente como demonstração de causalidade¹⁹.

Os estudos observacionais estão sujeitos a confundimento residual, diferenças na seleção dos pacientes e variações na definição dos desfechos. Essas limitações podem influenciar as estimativas de efeito e dificultar comparações diretas entre estudos. Por essa razão, seus resultados devem complementar, e não substituir, as evidências produzidas por ensaios clínicos randomizados^7,19.

A convergência entre ensaios clínicos, metanálises e evidências observacionais fortalece a compreensão da aplicabilidade dos inibidores de SGLT2 no cuidado de pacientes com DRC. Ainda assim, a magnitude do benefício individual depende do risco basal, da adesão ao tratamento, das comorbidades, do acompanhamento clínico e da associação com outras intervenções renoprotetoras^1,19,20.

3.7 Segurança, monitorização e implementação terapêutica

A utilização dos inibidores de SGLT2 exige avaliação individualizada dos benefícios e riscos. Entre os eventos adversos que merecem atenção estão as infecções genitais micóticas, a depleção de volume e, em situações específicas, a cetoacidose diabética. A avaliação do estado volêmico, da pressão arterial, da função renal e dos medicamentos concomitantes é especialmente importante em pacientes idosos, frágeis ou em uso de diuréticos^9,20.

As recomendações da UK Kidney Association destacam a importância da seleção adequada dos pacientes, da educação sobre possíveis eventos adversos e do reconhecimento de situações clínicas nas quais pode ser necessária a interrupção temporária do tratamento, conforme a avaliação profissional. A decisão de iniciar, manter ou suspender o medicamento deve considerar o quadro clínico, o risco individual e as recomendações vigentes, evitando condutas automáticas baseadas em um único valor laboratorial²⁰.

A implementação adequada também depende da integração com outras medidas de proteção renal, como o controle da pressão arterial, o manejo do diabetes quando presente, a redução do risco cardiovascular e o acompanhamento da albuminúria e da TFGe. Os inibidores de SGLT2 não substituem essas medidas, mas podem compor uma estratégia abrangente de redução do risco de progressão da DRC. A escolha terapêutica deve seguir as recomendações clínicas aplicáveis e considerar as particularidades de cada paciente^1,20.

3.8 Síntese crítica das evidências

De modo geral, as evidências analisadas apontam para um efeito renoprotetor consistente dos inibidores de SGLT2, demonstrado pela redução de desfechos renais compostos, pela desaceleração do declínio da TFGe e pela diminuição da albuminúria. Os ensaios clínicos e as metanálises sustentam os benefícios sobre os desfechos clínicos, enquanto os estudos mecanísticos e observacionais contribuem para explicar a plausibilidade biológica e a aplicabilidade dos achados^2-20.

Entretanto, a interpretação das evidências exige atenção às diferenças entre os estudos. As populações variam quanto à etiologia da DRC, à TFGe basal, à albuminúria, às comorbidades e aos tratamentos concomitantes. Além disso, os desfechos compostos não são inteiramente uniformes, e algumas populações específicas permanecem menos representadas. Essas diferenças limitam comparações diretas entre os resultados e reforçam a necessidade de evitar generalizações absolutas^7-12,18,19.

Apesar dessas limitações, a convergência dos resultados sustenta a consideração dos inibidores de SGLT2 na abordagem terapêutica da DRC em pacientes elegíveis, de acordo com as recomendações clínicas vigentes. A seleção dos pacientes, a monitorização e a integração com outras intervenções permanecem fundamentais para maximizar os benefícios e reduzir os riscos. Dessa forma, a aplicação clínica dessas evidências deve combinar a avaliação individualizada do risco renal e cardiovascular com a análise do perfil de segurança e das necessidades de cada paciente^1,7,20.

4. CONCLUSÃO

A partir da análise crítica da literatura científica, conclui-se que os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) representam uma estratégia terapêutica relevante para retardar a progressão da doença renal crônica, contribuindo para a preservação da função renal, a redução da albuminúria e a diminuição do risco de desfechos renais adversos. Os benefícios observados em pacientes com e sem diabetes mellitus tipo 2 reforçam o potencial renoprotetor dessa classe para além do controle glicêmico.

Entretanto, a interpretação dos achados deve considerar a heterogeneidade das populações estudadas, as diferenças nos critérios de avaliação dos desfechos e a representação ainda limitada de determinados perfis clínicos e etiologias da doença renal crônica. Essas limitações reforçam a necessidade de estudos adicionais, com acompanhamento prolongado e populações mais diversificadas, para esclarecer a magnitude dos benefícios em diferentes contextos clínicos, aprofundar a compreensão dos mecanismos de renoproteção e fortalecer a aplicabilidade dos resultados à prática clínica. Assim, a incorporação dos inibidores de SGLT2 deve ser orientada pelas evidências disponíveis, pelas recomendações clínicas vigentes e pela avaliação individualizada de cada paciente.

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