Semaglutida e Tirzepatida: efeitos dos agonistas GLP-1/GIP na microbiota intestinal e potencial associação com SIBO.

A seleção dos estudos ocorreu em etapas. Inicialmente, a busca e a organização das referências resultaram em 32 registros relacionados ao tema proposto, identificados por meio das bases científicas, periódicos indexados e fontes eletrônicas consultadas. Após a verificação dos materiais, foram excluídos 2 registros duplicados, referentes a publicações repetidas ou apresentadas em mais de uma forma na lista de referências inicialmente levantadas. Assim, permaneceram 30 estudos únicos, os quais foram avaliados quanto ao título, resumo, pertinência temática e relação com os objetivos da pesquisa.

  Após essa etapa, os estudos potencialmente elegíveis foram analisados por meio da leitura completa. Foram excluídos 11 estudos por não atenderem plenamente aos critérios de elegibilidade estabelecidos para esta revisão. De modo geral, foram removidas publicações que abordavam obesidade, diabetes mellitus tipo 2 ou microbiota intestinal de forma isolada, sem estabelecer relação com terapias baseadas em incretinas, motilidade gastrointestinal, alterações do trânsito digestivo ou SIBO. Também foram excluídos estudos cujo foco principal estava distante da questão norteadora, bem como aqueles que não apresentavam contribuição direta ou indireta para a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na possível associação entre terapias incretínicas, alterações gastrointestinais e supercrescimento bacteriano do intestino delgado. Dessa forma, 19 estudos compuseram a amostra final desta revisão sistemática (Figura 1).

Os estudos incluídos abordaram diferentes aspectos das terapias baseadas em incretinas, especialmente semaglutida e tirzepatida, contemplando seus mecanismos de ação, efeitos gastrointestinais, modulação da motilidade intestinal, alterações da microbiota e possível relação com o desenvolvimento de SIBO. A análise foi organizada em quatro eixos principais: mecanismos de ação da semaglutida e da tirzepatida; efeitos das terapias GLP-1/GIP no trato gastrointestinal; impacto dessas terapias na microbiota intestinal; e fisiopatologia do supercrescimento bacteriano do intestino delgado.

Figura 1: Fluxograma do processo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos estudos selecionados para a revisão sistemática.

5.1 MECANISMOS DE AÇÃO DA SEMAGLUTIDA E TIRZEPATIDA

A semaglutida é um análogo sintético do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), desenvolvido para reproduzir os efeitos fisiológicos desse hormônio incretínico com maior estabilidade e duração prolongada de ação. Ao se ligar aos receptores de GLP-1, promove aumento da secreção de insulina de maneira dependente da glicose e redução da liberação de glucagon, contribuindo para melhora do controle glicêmico com baixo risco de hipoglicemia. Além disso, exerce efeitos importantes sobre o trato gastrointestinal, especialmente por retardar o esvaziamento gástrico, reduzir a velocidade de absorção dos nutrientes e aumentar a saciedade, favorecendo menor ingestão alimentar (PAPAKONSTANTINOU; TSIOUFIS; KATSI, 2024; SHANKAR et al., 2024).
Do ponto de vista farmacocinético, modificações estruturais aumentam sua ligação à albumina plasmática, prolongando a meia-vida e permitindo administração semanal. Dessa forma, esse fármaco apresenta atuação integrada nos sistemas metabólico, gastrointestinal e neuroendócrino, justificando sua ampla utilização no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e da obesidade.
A tirzepatida, por sua vez, caracteriza-se como um agonista duplo dos receptores de GIP e GLP-1, sendo considerada uma terapia inovadora no manejo metabólico dessas condições. Sua dupla ação potencializa os efeitos incretínicos, promovendo maior estímulo à secreção de insulina dependente da glicose e supressão mais efetiva do glucagon, favorecendo melhora significativa do controle glicêmico. Além disso, sua ação central contribui para aumento da saciedade e redução da ingestão alimentar, enquanto os efeitos periféricos incluem melhora da sensibilidade à insulina e maior utilização de ácidos graxos pelo tecido adiposo, resultando em perda ponderal expressiva. Estudos comparativos sugerem que esse efeito pode estar relacionado à atuação simultânea sobre os receptores de GIP e GLP-1, potencializando os efeitos incretínicos, a modulação do apetite e o metabolismo energético (NAUCK; D’ALESSIO, 2022; FARZAM; ABDULLA, 2026).

Dessa forma, semaglutida e tirzepatida atuam de maneira integrada sobre o metabolismo glicêmico, o controle do apetite e a redução ponderal, sendo seus efeitos gastrointestinais discutidos de forma mais específica no tópico seguinte.

5.2 EFEITOS DAS TERAPIAS GLP-1/GIP NO TRATO GASTROINTESTINAL

As terapias baseadas no eixo GLP-1/GIP, além de seus efeitos metabólicos sistêmicos, exercem influência relevante sobre a fisiologia gastrointestinal. Sob essa perspectiva, surge a hipótese de que tais alterações possam interferir na motilidade gastrointestinal e na composição da microbiota intestinal, especialmente no intestino delgado, cuja homeostase depende da adequada atividade do complexo motor migratório. Alterações nessa dinâmica podem contribuir para estase luminal e favorecer, em indivíduos suscetíveis, um ambiente propício ao desenvolvimento do supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO) (PIMENTEL et al., 2020; SORATHIA; CHIPPA; RIVAS, 2026).

Os agonistas do eixo GLP-1/GIP exercem importante papel na regulação da motilidade gastrointestinal, principalmente por meio da ação do GLP-1 sobre o sistema nervoso entérico e vias vagais, promovendo retardo do esvaziamento gástrico. Esse efeito contribui diretamente para o controle glicêmico pós-prandial e para o aumento da saciedade, constituindo um dos principais mecanismos relacionados à redução da ingestão alimentar (SHANKAR et al., 2024).

Além do esvaziamento gástrico, essas terapias também podem interferir na motilidade intestinal, resultando em desaceleração do trânsito gastrointestinal. A redução dessa motilidade pode favorecer estase do conteúdo luminal, criando, em indivíduos suscetíveis, ambiente propício para fermentação de nutrientes e disbiose intestinal. Diversos estudos analisam a associação dessas medicações com alterações do trato gastrointestinal e modificações da microbiota intestinal, conforme apresentado no Quadro 1.

Nesse contexto, a persistência da estase luminal e das alterações da microbiota intestinal pode comprometer mecanismos fisiológicos de defesa do intestino delgado, como a depuração bacteriana, a ação dos sais biliares e a integridade da barreira mucosa. Como consequência, pode ocorrer proliferação excessiva de bactérias no intestino delgado, condição conhecida como supercrescimento bacteriano do intestino delgado, ou SIBO. Associada a isso, a fermentação bacteriana excessiva promove aumento da produção de gases, incluindo hidrogênio e metano, relacionando-se a sintomas como distensão abdominal, flatulência, dor abdominal e alterações do hábito intestinal (PIMENTEL et al., 2020; DA SILVA et al., 2025).

O SIBO também pode comprometer a digestão e a absorção de nutrientes por meio da desconjugação de sais biliares e da lesão da mucosa intestinal, contribuindo para má absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Paralelamente, a disbiose intestinal pode desencadear resposta inflamatória local de baixo grau, aumentando a permeabilidade intestinal e favorecendo a ativação imune.

Embora as terapias baseadas em GLP-1/GIP apresentem benefícios metabólicos expressivos, a lentificação do trânsito gastrointestinal pode representar fator predisponente ao desenvolvimento de SIBO em indivíduos suscetíveis. Entretanto, essa associação ainda se baseia predominantemente em evidências indiretas, não sendo possível estabelecer relação causal definitiva entre o uso dessas terapias e o desenvolvimento de SIBO (PIMENTEL et al., 2020; SORATHIA; CHIPPA; RIVAS, 2026), conforme sintetizado no Quadro 1.

Quadro 1 : Análise dos achados da literatura sobre incretinas, trato gastrointestinal, microbiota intestinal e SIBO.

5.3 IMPACTO DIRETO DAS TERAPIAS GLP-1/GIP NA MICROBIOTA INTESTINAL

A microbiota intestinal exerce papel fundamental na homeostase metabólica, participando da fermentação de fibras, produção de ácidos graxos de cadeia curta, regulação imunológica e manutenção da integridade da barreira intestinal. Em indivíduos obesos e diabéticos, frequentemente observa-se estado de disbiose caracterizado por redução da diversidade bacteriana e aumento de espécies pró-inflamatórias (GOFRON et al., 2025; KAMATH; CHAN; JOYCE, 2026).

Nesse contexto, agonistas incretínicos parecem atuar parcialmente revertendo algumas dessas alterações metabólicas. Evidências sugerem que terapias baseadas em GLP-1 podem modificar a composição da microbiota intestinal, favorecer bactérias associadas à produção de metabólitos benéficos e contribuir para melhora da integridade epitelial intestinal, sugerindo potencial efeito benéfico sobre a inflamação sistêmica de baixo grau (Gofron et al., 2025).

Apesar desses potenciais efeitos favoráveis sobre o microbioma intestinal, as alterações promovidas na motilidade gastrointestinal tornam essa interação mais complexa. O retardo do esvaziamento gástrico e a desaceleração do trânsito intestinal modificam o ambiente luminal e o tempo de contato entre nutrientes e microbiota, interferindo na disponibilidade de substratos fermentáveis. Embora tais mecanismos possam contribuir para melhora metabólica, a lentificação excessiva do trânsito também pode favorecer estase luminal e proliferação bacteriana em segmentos proximais do intestino delgado, especialmente em indivíduos suscetíveis (PIMENTEL et al., 2020).

Outro aspecto relevante dessa interação envolve o metabolismo dos ácidos biliares, que exercem importante função antimicrobiana e participam da regulação da composição bacteriana intestinal. Além disso, a própria microbiota intestinal participa da modulação da secreção endógena de GLP-1 por meio da produção de metabólitos, como os ácidos graxos de cadeia curta, evidenciando uma relação bidirecional entre incretinas e microbioma intestinal (KAMATH; CHAN; JOYCE, 2026).

A tirzepatida, por atuar simultaneamente nos receptores de GLP-1 e GIP, desperta interesse particular quanto ao impacto sobre o microbioma intestinal. Apesar dos resultados clínicos promissores relacionados à perda de peso e controle glicêmico, ainda existem poucas investigações específicas avaliando diretamente os efeitos da tirzepatida sobre a microbiota intestinal humana e sua possível associação com alterações disabsortivas ou SIBO (NANDEESHA et al., 2025; NAUCK; D’ALESSIO, 2022).

Dessa forma, as terapias GLP-1/GIP demonstram potencial para modular positivamente o metabolismo e parte da composição microbiana intestinal. Entretanto, as alterações induzidas na motilidade gastrointestinal podem modificar o ambiente luminal e favorecer desequilíbrios bacterianos em indivíduos suscetíveis. Assim, compreender a interação entre incretinas, motilidade intestinal e microbioma representa uma área promissora para melhor entendimento dos efeitos metabólicos e gastrointestinais dessas terapias, além de contribuir para futuras estratégias de monitoramento clínico.

5.4 FISIOPATOLOGIA DO SUPERCRESCIMENTO BACTERIANO DO INTESTINO DELGADO — SIBO

O SIBO é caracterizado pelo aumento anormal da quantidade de microrganismos no intestino delgado, muitas vezes com perfil bacteriano semelhante ao observado no cólon. Em condições fisiológicas, o intestino delgado apresenta densidade microbiana relativamente menor quando comparado ao cólon, devido à atuação integrada de mecanismos de defesa, como acidez gástrica, secreções biliares e pancreáticas, motilidade intestinal adequada, integridade anatômica da válvula ileocecal, imunidade mucosa e atividade do complexo motor migratório. A falha desses mecanismos favorece estase luminal, proliferação microbiana anormal e desenvolvimento de sintomas gastrointestinais.(GHOSHAL; GHOSHAL, 2017; PIMENTEL et al., 2020).

Entre os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos, destaca-se a dismotilidade intestinal. Alterações do trânsito gastrointestinal reduzem a depuração fisiológica do conteúdo luminal, permitindo maior permanência de nutrientes no intestino delgado e criando um ambiente favorável à multiplicação bacteriana. O complexo motor migratório exerce papel essencial nesse processo, especialmente no período interdigestivo, ao promover ondas motoras responsáveis pela “limpeza” do intestino delgado. A redução ou desorganização dessa atividade está associada ao desenvolvimento de SIBO, sendo observada em condições como diabetes mellitus, esclerodermia, neuropatias autonômicas, doenças neuromusculares e uso de medicamentos que retardam o trânsito intestinal (GHOSHAL; GHOSHAL, 2017; PIMENTEL et al., 2020).

Nesse contexto, terapias que modulam a motilidade gastrointestinal, como os agonistas do receptor de GLP-1 e os agonistas duplos GIP/GLP-1, têm despertado interesse quanto ao seu possível impacto sobre a homeostase intestinal. Esses fármacos apresentam efeitos reconhecidos sobre o trato gastrointestinal, incluindo retardo do esvaziamento gástrico, náuseas, vômitos, constipação e sintomas relacionados à lentificação do trânsito digestivo (CAMILLERI; LUPIANEZ-MERLY, 2024). Embora tais efeitos forneçam plausibilidade biológica para uma possível associação com estase intestinal e alterações da microbiota, ainda são limitadas as evidências que demonstrem relação causal direta entre essas terapias e o desenvolvimento de SIBO.

Outro mecanismo relevante envolve alterações no microambiente luminal e na composição da microbiota intestinal. A estase do conteúdo alimentar favorece a fermentação excessiva de carboidratos, resultando na produção aumentada de gases, como hidrogênio, metano e sulfeto de hidrogênio. Esses gases estão relacionados a sintomas de distensão abdominal, incluindo, flatulência, dor ou desconforto abdominal, plenitude pós-prandial e alterações do hábito intestinal. Além disso, diferentes perfis fermentativos parecem estar associados a manifestações clínicas distintas: a produção predominante de metano, frequentemente relacionada à atividade de arqueias metanogênicas, e atualmente descrita como IMO (Intestinal Methanogen Overgrowth), tem sido associada à constipação, enquanto a predominância de hidrogênio,  relaciona-se mais frequentemente ao SIBO, costuma ser mais relacionada à diarreia (PIMENTEL et al., 2020). Essa heterogeneidade reforça que  os distúrbios relacionados ao super crescimento microbiano intestinal não devem ser compreendidos como uma entidade única e uniforme, mas como um espectro fisiopatológico complexo, envolvendo diferentes padrões de disbiose, fermentação e resposta clínica.

A proliferação microbiana excessiva também pode gerar repercussões metabólicas e absortivas relevantes. A desconjugação precoce dos sais biliares por microrganismos intestinais interfere na formação adequada de micelas, prejudicando a absorção de lipídios e de vitaminas lipossolúveis, especialmente vitaminas A, D, E e K. Em casos mais importantes, pode ocorrer má absorção, perda ponderal, esteatorreia e deficiências nutricionais. Além disso, metabólitos bacterianos e alterações da barreira mucosa podem contribuir para inflamação local, aumento da permeabilidade intestinal e exacerbação de sintomas gastrointestinais (GHOSHAL; GHOSHAL, 2017; SORATHIA; SHAH; PATEL, 2023).

Além da dismotilidade, outros fatores predisponentes devem ser considerados na fisiopatologia do SIBO. Entre eles, destacam-se hipocloridria, uso crônico de inibidores da bomba de prótons, cirurgias gastrointestinais, alças cegas, aderências, divertículos do intestino delgado, insuficiência pancreática, doença celíaca, doença de Crohn, imunodeficiências e doenças sistêmicas autoimunes. Em pacientes com obesidade e diabetes mellitus, condições frequentemente relacionadas tanto à dismotilidade gastrointestinal quanto ao uso de terapias incretinas, fatores como neuropatia autonômica, alterações do eixo intestino-cérebro, inflamação metabólica e modificação da motilidade gastrointestinal podem contribuir para maior vulnerabilidade a sintomas digestivos e alterações da microbiota intestinal (GHOSHAL; GHOSHAL, 2017; PIMENTEL et al., 2020).

Dessa forma, torna-se difícil estabelecer uma relação causal isolada entre o uso de agonistas incretínicos e o desenvolvimento de SIBO, uma vez que múltiplos fatores predisponentes frequentemente coexistem nesses indivíduos. Embora exista plausibilidade biológica para a associação entre lentificação do trânsito gastrointestinal, estase luminal e proliferação microbiana, as evidências disponíveis permanecem predominantemente indiretas. Estudos observacionais e revisões recentes demonstram associação entre agonistas de GLP-1 e eventos gastrointestinais relacionados à lentificação do trânsito digestivo, como gastroparesia, constipação e obstrução intestinal. No entanto, ainda há escassez de estudos que avaliem diretamente, por métodos microbiológicos ou funcionais, a ocorrência de SIBO nesses pacientes (SODHI et al., 2023; CAMILLERI; LUPIANEZ-MERLY, 2024; OSEI et al., 2024). Portanto, a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos é fundamental para identificar fatores de risco, orientar o monitoramento clínico e equilibrar os benefícios metabólicos dessas terapias com potenciais repercussões gastrointestinais.

6.CONSIDERAÇÕES FINAIS

               Através deste trabalho foi possível observar que os análogos de GLP-1 e os co-agonistas GLP-1/GIP, representam importantes avanços no tratamento de doenças como DM2 e obesidade. Esses medicamentos têm importante função no controle glicêmico e na perda de peso. Porém, estudos mostram que além dos benefícios associados a essas medicações também há uma direta associação a efeitos fisiológicos gastrointestinais como a desaceleração do esvaziamento gástrico e diminuição da motilidade intestinal, e mesmo ambos sendo importantes significativamente para a perda ponderal, eles podem vir acompanhado de repercussões clínicas importantes, como a predisposição para o SIBO.

O estudo mostra que a diminuição da motilidade intestinal e as alterações na secreção gástrica podem representar fatores relevantes na fisiopatologia do supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO), configurando-se, portanto, como um importante aspecto de atenção em pacientes em uso dessas medicações. Nesse contexto, ressalta-se a importância da vigilância clínica e do acompanhamento contínuo desses pacientes, considerando não apenas os benefícios metabólicos das terapias incretínicas, mas também o possível desenvolvimento de repercussões gastrointestinais associadas. Além disso, o crescimento expressivo do uso desses agonistas incretínicos reforça a necessidade de investigações adicionais sobre seus efeitos em longo prazo, especialmente em relação à motilidade gastrointestinal e às alterações da microbiota intestinal.

Por fim, conclui-se que os agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP representam terapias eficazes e promissoras no manejo metabólico; entretanto, seus efeitos sobre o trato gastrointestinal ainda apresentam lacunas relevantes na literatura científica. Dessa forma, torna-se necessário o desenvolvimento de estudos adicionais que permitam elucidar de maneira mais consistente a possível associação entre essas terapias e o desenvolvimento de SIBO, contribuindo para maior segurança e melhor monitoramento clínico desses pacientes.   

1. REFERÊNCIAS

CAMILLERI, M.; LUPIANEZ-MERLY, C. Effects of GLP-1 and other gut hormone receptors on the gastrointestinal tract and implications in clinical practice. The American Journal of Gastroenterology, v. 119, n. 6, p. 1028-1037, 2024. DOI: 10.14309/ajg.0000000000002519.

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MELO, Ana Beatriz Nunes de; FELISMINO, Ane Karoline de Oliveira; FERREIRA, Caio Fernando Martins. Tirzepatida (Mounjaro®) e a atuação do farmacêutico clínico: inovação e desafios no tratamento da obesidade. Revista Ibero-Americana de Estratégia e Saúde (REASE), v. 11, n. 11, 2025.

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1. AFYA Faculdades de Ciências Médicas de Itabuna – Itabuna – Bahia – Brasil. ↑

2. Hospital de Base Luís Eduardo Magalhães (HBLEM) / AFYA Faculdades de ciências médicas de Itabuna – Itabuna – Bahia – Brasil. ↑