Dieta cetogênica como estratégia terapêutica na doença de Alzheimer: uma revisão integrativa de literatura.

RESUMO

Objetivo: Realizar uma revisão integrativa da literatura publicada nos últimos cinco anos acerca da dieta cetogênica e seus efeitos no tratamento da Doença de Alzheimer, com ênfase nos desfechos cognitivos. Métodos: Revisão integrativa realizada nas bases PubMed, Cochrane Library e BVS, utilizando descritores MeSH relacionados à Doença de Alzheimer, dieta cetogênica e cognição, combinados por operadores booleanos. Foram incluídos estudos publicados entre 2021 e 2025, em inglês e português, com texto completo disponível. Consideraram-se ensaios clínicos e estudos observacionais com desfechos cognitivos. Após triagem por títulos, resumos e leitura completa, 13 estudos compuseram a amostra final. Resultados e Discussão: Os estudos demonstraram que a dieta cetogênica e a suplementação com triglicerídeos de cadeia média estão associadas à melhora de domínios cognitivos, especialmente memória e função executiva, com relação positiva entre níveis de cetonas e desempenho cognitivo. Também foram observadas alterações metabólicas e moleculares relevantes, incluindo modulação de biomarcadores da doença e redução de processos inflamatórios. Entretanto, a adesão variável e a heterogeneidade metodológica limitam a generalização dos achados. Considerações finais: Conclui-se que a dieta cetogênica configura uma estratégia promissora no contexto da Doença de Alzheimer, atuando de forma multifatorial sobre aspectos cognitivos. Apesar dos resultados encorajadores, a variabilidade dos estudos e limitações metodológicas indicam a necessidade de ensaios clínicos de longo prazo para consolidar sua eficácia, segurança e aplicabilidade clínica como abordagem terapêutica e preventiva.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer; Dieta Cetogênica; Cognição; Comprometimento Cognitivo.

Abstract

Objective: To conduct an integrative literature review of studies published in the last five years on the ketogenic diet and its effects on the treatment of Alzheimer’s disease, with emphasis on cognitive outcomes. Methods: An integrative review was carried out using the PubMed, Cochrane Library, and Virtual Health Library (BVS) databases. MeSH descriptors related to Alzheimer’s disease, ketogenic diet, and cognition were used, combined with Boolean operators. Studies published between 2021 and 2025, in English and Portuguese, with full-text availability were included. Clinical trials and observational studies reporting cognitive outcomes were considered eligible. After screening titles, abstracts, and full texts, 13 studies were included in the final sample. Results and Discussion: The findings indicate that the ketogenic diet and supplementation with medium-chain triglycerides are associated with improvements in cognitive domains, particularly memory and executive function, with a positive correlation between ketone levels and cognitive performance. Relevant metabolic and molecular changes were also observed, including modulation of disease biomarkers and reduction of inflammatory processes. However, variability in adherence and methodological heterogeneity limit the generalizability of the findings. Conclusion: The ketogenic diet emerges as a promising strategy in the context of Alzheimer’s disease, acting through multifactorial mechanisms related to cognitive outcomes. Despite encouraging results, variability among studies and methodological limitations highlight the need for long-term clinical trials to establish its efficacy, safety, and clinical applicability as a therapeutic and preventive approach.

Keywords: Alzheimer’s Disease; Ketogenic Diet; Cognition; Cognitive Impairment.

INTRODUÇÃO

A doença de Alzheimer é reconhecida como a principal forma de demência em nível global, sendo responsável por cerca de 60% a 70% dos diagnósticos dessa condição (WHO, 2019). Trata-se de uma condição neurodegenerativa de natureza multifatorial e progressiva, caracterizada por prejuízos significativos na memória e em outras funções cognitivas superiores. Esses déficits comprometem a independência do indivíduo e afetam diretamente sua qualidade de vida, assim como a de seus familiares e cuidadores. Com o aumento da expectativa de vida, a prevalência da Doença de Alzheimer tende a crescer, o que reforça a urgência por abordagens terapêuticas mais eficazes do que os tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis, cuja efetividade permanecem limitadas (De Strooper; Karran, 2016).

A eficácia clínica da dieta cetogênica, padrão alimentar caracterizado pela ingestão elevada de gorduras, moderada de proteínas e restrição significativa de carboidratos, em pacientes com Alzheimer vem sendo avaliada por meio de ensaios clínicos controlados. Um estudo randomizado cruzado demonstrou que a intervenção com dieta cetogênica resultou em melhora modesta, porém significativa, em parâmetros cognitivos de indivíduos com Doença de Alzheimer leve a moderada, reforçando sua segurança e viabilidade clínica sob supervisão adequada (Phillips et al., 2021). Em consonância, a dieta mediterrânea e suas versões modificadas, caracterizada pelo elevado consumo de frutas, vegetais, grãos integrais, leguminosas, oleaginosas, peixes e azeite de oliva como principal fonte de gordura, além de baixo consumo de carnes vermelhas e alimentos ultraprocessados têm sido amplamente associado a benefícios à saúde. No contexto das doenças neurodegenerativas, evidências recentes indicam que maior adesão à dieta mediterrânea está associada à redução do risco de declínio cognitivo e doença de Alzheimer (Nucci et al., 2024). Resultados semelhantes foram observados em estudos de viabilidade e eficácia publicados recentemente, indicando que, apesar dos desafios de adesão, a dieta pode ser implementada com sucesso em pacientes idosos com orientação especializada (Fortier et al., 2021; Krikorian et al., 2023).

Diante do crescente interesse por abordagens não farmacológicas no tratamento da doença de Alzheimer, o objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão integrativa da literatura publicada nos últimos cinco anos acerca da dieta cetogênica e seus efeitos no tratamento da Doença de Alzheimer, com ênfase nos desfechos cognitivos, ampliando o repertório de evidências disponíveis para o enfrentamento dessa condição de impacto global.

REVISÃO DE LITERATURA

Aspectos epidemiológicos da Doença de Alzheimer e o envelhecimento populacional.

A Doença de Alzheimer é uma das demências mais comuns em todo o mundo, afetando aproximadamente 50 milhões de indivíduos. Por esse motivo, representa um importante desafio de saúde pública, especialmente entre os idosos (ALZHEIMER’S DISEASE INTERNATIONAL, 2018). Além disso, em 2019, o custo global estimado da demência foi de 614,7 bilhões de dólares. As projeções indicam que esses valores podem ultrapassar 2,5 trilhões de dólares até 2050, considerando o aumento da prevalência e a sobrecarga dos sistemas de saúde. No Brasil, o envelhecimento populacional também intensifica os impactos da Doença de Alzheimer sobre o Sistema Único de Saúde (SUS), elevando os custos assistenciais, a demanda por acompanhamento multiprofissional e a necessidade de cuidados prolongados aos idosos acometidos (BRASIL, 2024). Diante desse cenário, destaca-se a necessidade urgente de ampliar o investimento em pesquisa, de forma proporcional ao impacto social da doença, priorizando estratégias de prevenção, tratamento, cuidado e cura (Lastuka et al., 2024).

Alimentação e expressão gênica

Evidências epidemiológicas demonstram que o genoma humano responde de forma sensível ao ambiente nutricional, o que faz com que a expressão gênica possa variar conforme mudanças na dieta. Estudos experimentais mostram que certos nutrientes podem induzir moléculas com ação neuroprotetora, modular a inflamação, aumentar a resistência celular ao estresse oxidativo e à apoptose, além de estimular a neurogênese e a função cognitiva, inclusive reduzindo o acúmulo de placas amiloides — características relevantes no contexto da doença de Alzheimer (Arata; Bellabarba, 2015). Além disso, essa estratégia alimentar é significativa porque induz processos metabólicos que contribuem para homeostase da glicose e ação da insulina, já que a Doença de Alzheimer também está associada com desregulação metabólica e resistência insulínica (Akter et al., 2011).

A dieta cetogênica e a produção de corpos cetônicos: substratos alternativos de energia

De acordo com (Rusek et al., 2019), os corpos cetônicos influenciam os processos inflamatórios ao inibir a ativação de fatores nucleares específicos das células B, o que leva à redução da expressão da enzima COX-2 e do óxido nítrico sintase — elementos associados ao aumento da resposta imune. Além disso, ocorre uma diminuição na produção de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1β e o TNF-α.

Somado a isso, os corpos cetônicos apresentam propriedades neuroprotetoras, atuando na modulação do estresse oxidativo e na redução da neuroinflamação, processos intimamente relacionados à fisiopatologia da DA (Balietti et al., 2023). O β-hidroxibutirato, por exemplo, é reconhecido por sua capacidade de inibir a ativação do inflamassoma NLRP3, mecanismo chave na amplificação da resposta inflamatória no sistema nervoso central (Youm et al., 2015).

Recentes estudos também destacam que a DC pode melhorar a função mitocondrial, aumentar a biogênese de mitocôndrias e otimizar a eficiência energética neuronal, fatores que contribuem para a preservação da integridade e funcionalidade cerebral em modelos experimentais de neurodegeneração (Norwitz; Hu; Clarke, 2020). Tais efeitos sugerem que, além de suprir o déficit energético, os corpos cetônicos podem exercer funções reguladoras sobre vias metabólicas e sinalizadoras críticas para a sobrevivência neuronal.

METODOLOGIA

A estratégia metodológica foi fundamentada nas bases de dados PubMed, Cochrane Library e BVS. Para a formulação da estratégia de busca, foram utilizados os seguintes descritores do MeSH (Medical Subject Headings): “Alzheimer Disease”, “Diet, Ketogenic” e “Cognition”, combinados com termos livres, de modo a ampliar a sensibilidade da busca. A estratégia de busca foi realizada da seguinte forma: (“Alzheimer Disease”[MeSH] OR “Alzheimer*”) AND (“Diet, Ketogenic”[MeSH] OR “ketogenic diet” OR “low carbohydrate diet”) AND (“Cognition”[MeSH] OR “cognitive function” OR “cognitive decline” OR “memory”). Os termos selecionados tiveram o intuito de abranger estudos que investigassem a relação entre dietas cetogênicas e alterações cognitivas em pacientes com Doença de Alzheimer. Foram incluídos artigos publicados entre 2021 e 2025, nos idiomas inglês e português, desde que estivessem disponíveis na íntegra. Foram considerados elegíveis ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais que apresentassem desfechos relacionados à função cognitiva. Foram excluídas publicações que não tinham a cognição como variável principal de análise, bem como revisões narrativas, revisões sistemáticas, metanálises, editoriais e resumos de conferência. O processo de triagem foi realizado em duas etapas. Na primeira, foi feita a leitura de títulos e resumos para avaliação da pertinência ao tema. Na segunda, os artigos potencialmente relevantes foram lidos integralmente para confirmação da elegibilidade.

RESULTADOS E DISCUSSÕES

Na base PubMed, a busca inicial resultou em 6 registros. Após a aplicação dos critérios de elegibilidade e a remoção de 2 duplicatas, restou 1 artigo, que foi selecionado para compor a amostra. Na base Cochrane Library, foram inicialmente identificados 21 registros. Durante a etapa de triagem, foram identificadas 02 duplicatas, que foram excluídas do processo de seleção e 10 artigos foram inelegíveis. Dessa forma, 09 artigos foram considerados adequados e incluídos nesta revisão de literatura, sendo posteriormente analisados quanto aos seus principais achados e contribuições científicas para o tema investigado. Já na BVS, foram encontrados 05 artigos, devido a 02 duplicatas somente 03 foram incluídos. Assim, a amostra final foi composta por 13 estudos que atenderam integralmente aos critérios de inclusão e que foram analisados qualitativamente, conforme apresentado no fluxograma.

FIGURA 1 – Fluxograma da seleção dos artigos científicos incluídos no Estudo

A interpretação dos achados foi realizada com o propósito de reconhecer regularidades, evidências científicas e direcionamentos terapêuticos relacionados ao papel da dieta cetogênica na doença de Alzheimer, contemplando desfechos como desempenho cognitivo, progressão da doença, segurança e impacto na qualidade de vida. O Quadro 1 sintetiza, de maneira objetiva, os estudos que compuseram a amostra final, reunindo informações referentes aos autores, ano de publicação, delineamento metodológico e principais conclusões observadas.

Tabela 1 – Artigos selecionados para análise

A síntese integrada dos estudos incluídos sugere, de modo predominante, que a dieta cetogênica apresenta potencial terapêutico relevante no contexto da doença de Alzheimer, com efeitos favoráveis sobre mecanismos fisiopatológicos associados ao declínio cognitivo. Evidências oriundas de ensaios clínicos indicam que essa intervenção nutricional pode contribuir para a melhora do desempenho cognitivo, da função cerebral e do metabolismo energético neuronal, bem como para possíveis repercussões positivas na progressão da doença e na qualidade de vida dos pacientes.

Efeitos cognitivos e funcionais das intervenções cetogênicas

Os estudos que avaliaram intervenções cetogênicas em indivíduos com comprometimento cognitivo leve e Doença de Alzheimer apresentam resultados promissores, especialmente em desfechos relacionados à cognição, funcionalidade e qualidade de vida. De modo geral, os achados apontam para melhora em domínios cognitivos específicos, como memória, linguagem, atenção e funções executivas, reforçando o potencial terapêutico dessas intervenções no contexto das doenças neurodegenerativas.

Fortier et al. (2021) demonstraram que a suplementação com triglicerídeos de cadeia média com efeito cetogênico promoveu melhora significativa em parâmetros cognitivos de indivíduos com comprometimento cognitivo leve, sendo os benefícios associados ao aumento da disponibilidade cerebral de corpos cetônicos. Corroborando esse mecanismo, o ensaio clínico de Cunnane (2022) evidenciou que a suplementação com triglicerídeos de cadeia média promoveu melhora significativa em múltiplos domínios cognitivos, incluindo memória, função executiva, linguagem, atenção e velocidade de processamento, sendo esses ganhos diretamente associados ao aumento da captação cerebral de cetonas.

Em consonância com esses achados, o ensaio cruzado conduzido por Phillips et al. (2021) demonstrou que pacientes com doença de Alzheimer submetidos à dieta cetogênica, em comparação à dieta habitual, apresentaram melhora significativa na capacidade funcional, avaliada pelo ADCS-ADL, e na qualidade de vida, mensurada pelo QOL-AD. Embora o desempenho cognitivo, avaliado pelo ACE-III, tenha apresentado aumento, esse resultado não atingiu significância estatística. Adicionalmente, foram observadas alterações majoritariamente favoráveis nos fatores de risco cardiovasculares, com ocorrência de efeitos adversos leves.

Em conjunto, esses achados sugerem que os benefícios das intervenções cetogênicas não se restringem à melhora de parâmetros cognitivos isolados, mas também podem impactar positivamente aspectos funcionais e de qualidade de vida, considerados desfechos clinicamente relevantes no contexto da doença de Alzheimer.

Evidências neurobiológicas e metabólicas

Além dos efeitos observados sobre a cognição e a funcionalidade, os estudos analisados demonstram que as intervenções cetogênicas podem promover alterações neurobiológicas e metabólicas potencialmente relevantes para a fisiopatologia do Alzheimer. Os achados sugerem que essas estratégias alimentares atuam em mecanismos relacionados ao metabolismo energético cerebral, à conectividade neuronal e à modulação de biomarcadores associados à neurodegeneração.

Nesse contexto, Kawas et al. (2021) demonstraram que indivíduos com comprometimento cognitivo leve apresentam alterações na conectividade da Default Mode Network (DMN), uma rede cerebral frequentemente afetada nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Os autores observaram que a dieta mediterrânea-cetogênica modificada foi capaz de reduzir a hiperconectividade da DMN, sugerindo uma possível normalização funcional cerebral. De forma semelhante, Buchholz et al. (2024) evidenciaram que a dieta Atkins modificada promoveu alterações metabolômicas e lipidômicas associadas ao metabolismo energético, acompanhadas de tendência à melhora cognitiva.

Complementando esses achados, os estudos de Batra et al. (2023) e Kumar et al. (2021) reforçam o impacto da dieta mediterrânea-cetogênica modificada (MMKD) em múltiplos níveis fisiopatológicos da doença de Alzheimer. Batra et al. demonstraram que a MMKD promoveu alterações metabólicas e lipidômicas significativas, incluindo a correção de desregulações em aminoácidos de cadeia ramificada, triglicerídeos e plasmalogênios, alterações previamente associadas à fisiopatologia da doença. De forma convergente, Kumar et al. evidenciaram que a MMKD reduziu biomarcadores centrais da doença de Alzheimer e neurofilamento leve, além de diminuir produtos finais de glicação avançada e modular vias inflamatórias, com redução da atividade do NF-κB e alterações na sinalização glutamatérgica.

Em conjunto, esses resultados sugerem que os benefícios das intervenções cetogênicas podem estar relacionados não apenas à oferta de substrato energético alternativo ao cérebro, mas também à modulação de mecanismos metabólicos, inflamatórios e neurobiológicos envolvidos na progressão da doença de Alzheimer, reforçando seu potencial efeito neuroprotetor.

Efeitos metabólicos sistêmicos e segurança clínica

Além dos efeitos observados sobre a cognição e os biomarcadores relacionados à doença de Alzheimer, alguns estudos investigaram o impacto das intervenções cetogênicas sobre parâmetros metabólicos sistêmicos e sua segurança clínica.

Nesse contexto, o ensaio clínico de Myette-Côté et al. (2021) demonstrou que a suplementação com 30 g/dia de kMCT por seis meses resultou em aumento significativo dos níveis de cetonas plasmáticas, bem como dos ácidos graxos de cadeia média e da citocina inflamatória IL-8 no grupo intervenção. Esse aumento pode estar associado a uma resposta metabólica adaptativa ou à ativação de vias imunometabólicas induzidas pelo aumento da oxidação de ácidos graxos e da cetogênese, não necessariamente refletindo agravamento inflamatório sistêmico.

Além disso, foram observadas alterações ao longo do tempo nos níveis de insulina, triglicerídeos e ácidos graxos não esterificados. Contudo, a intervenção apresentou efeito mínimo sobre a maioria dos marcadores cardiometabólicos e inflamatórios quando comparada ao placebo. Apesar de alterações em alguns parâmetros, como insulina e triglicerídeos, não foram observadas repercussões clínicas adversas relevantes, o que sugere um perfil de segurança favorável em indivíduos com comprometimento cognitivo leve.

Esses achados, em conjunto com estudos prévios, indicam que, embora a dieta cetogênica e a suplementação com kMCT promovam alterações metabólicas relevantes, seus efeitos sistêmicos são limitados, sugerindo que os principais benefícios dessas intervenções possam estar mais diretamente relacionados ao metabolismo energético cerebral.

Viabilidade e aplicabilidade clínica das intervenções cetogênicas

Adicionalmente, o estudo piloto randomizado de Sheffler et al. (2025) reforça a viabilidade e aplicabilidade das intervenções cetogênicas em contextos reais, ao demonstrar que a dieta cetogênica mediterrânea modificada foi factível em uma amostra de 31 adultos idosos, majoritariamente residentes em áreas rurais. Além disso, os achados sugerem que essa abordagem pode oferecer benefícios adicionais na redução do risco de demência relacionada à doença de Alzheimer quando comparada à dieta mediterrânea tradicional. Esses resultados dialogam com os estudos anteriores ao evidenciar que, para além dos efeitos metabólicos e moleculares, a adesão e a implementação prática dessas estratégias alimentares são aspectos fundamentais para sua efetividade, especialmente em populações idosas.

De forma integrada, os estudos de Sanderlin et al. (2022), Hanson et al. (2023) e Cunnane (2022) ampliaram a compreensão dos efeitos das intervenções cetogênicas ao abordarem desfechos funcionais, metabólicos e energéticos no contexto do comprometimento cognitivo leve. Sanderlin et al. (2022) propõem que a dieta cetogênica mediterrânea modificada pode exercer efeitos benéficos não apenas sobre a cognição, mas também sobre a qualidade do sono, ao investigar mudanças em medidas objetivas e subjetivas do sono em comparação à dieta controle, destacando a relevância de fatores comportamentais no manejo da doença.

Em semelhança com o papel central do metabolismo energético cerebral, Hanson et al. (2023) demonstraram que intervenções capazes de elevar corpos cetônicos aumentam significativamente os níveis de 3-hidroxibutirato no líquido cefalorraquidiano, sobretudo em indivíduos com comprometimento cognitivo, sugerindo maior disponibilidade de substrato energético no cérebro em populações de risco. Corroborando esse mecanismo, o ensaio clínico de Cunnane (2022) evidenciou que a suplementação com triglicerídeos de cadeia média com efeito cetogênico promoveu melhora significativa em múltiplos domínios cognitivos, incluindo memória, função executiva, linguagem, atenção e velocidade de processamento, sendo esses ganhos diretamente associados ao aumento da captação cerebral de cetonas.

Em conjunto, esses achados sugerem que a aplicabilidade das intervenções cetogênicas depende não apenas de seus efeitos biológicos, mas também da viabilidade de implementação, adesão e manutenção a longo prazo. Dessa forma, aspectos relacionados à aceitação da dieta e à sua incorporação na rotina dos indivíduos tornam-se elementos fundamentais para a efetividade dessas estratégias no contexto do comprometimento cognitivo leve e da doença de Alzheimer.

Considerações finais

Em síntese, os achados desta revisão integrativa evidenciam que a dieta cetogênica e suas variações configuram uma estratégia promissora no contexto da doença de Alzheimer, atuando de forma multifatorial sobre aspectos cognitivos, metabólicos e neurobiológicos. A consistência dos resultados, ainda que com variações metodológicas e limitações como baixa adesão e tamanhos amostrais reduzidos, reforça o potencial dessas intervenções na melhora do metabolismo energético cerebral, na modulação de biomarcadores da doença e em desfechos clinicamente relevantes, como cognição, funcionalidade e qualidade de vida. Além disso, a diversidade de abordagens, incluindo suplementação com kMCT e diferentes padrões dietéticos cetogênicos, sugere possibilidades de adaptação conforme o perfil do paciente, ampliando sua aplicabilidade clínica. No entanto, a heterogeneidade dos estudos e a necessidade de maior padronização metodológica indicam que mais ensaios clínicos de longo prazo são essenciais para consolidar a eficácia, segurança e viabilidade dessas intervenções como parte integrante das estratégias terapêuticas e preventivas na doença de Alzheimer.

Referências
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1. Discentes do curso de Medicina da Afya Faculdade de Ciências Médicas de Vitória da Conquista, Vitória da Conquista – BA – Brasil.

   Ana Beatriz Lopes Gomes - ORCID: https://orcid.org/0009-0005-0852-7143

   Clara Giovana Dantas de Oliveira - ORCID: https://orcid.org/0009-0002-5059-8672

   Eni Barbosa Ferraz Sales - ORCID: https://orcid.org/0009-0006-9833-531X

   Maria Eduarda da Silva Santos - ORCID: https://orcid.org/0009-0003-5564-9237

   Maria Eloisa Souza dos Santos - ORCID: https://orcid.org/0009-0008-6490-3950 ↑

2. Docente do curso de Medicina da Afya Faculdade de Ciências Médicas de Vitória da Conquista, Vitória da Conquista – BA – Brasil.

   Taís Viana Lédo de Oliveira - ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6507-5842 ↑